›

Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-Lactam - Phạm Thị Thắm

pdf 136 trang huongle 3560
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-Lactam - Phạm Thị Thắm", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfnghien_cuu_tong_hop_va_mo_vong_hop_chat_aziridin_azetidin_la.pdf

Nội dung text: Nghiên cứu tổng hợp và mở vòng hợp chất aziridin, azetidin, β-Lactam - Phạm Thị Thắm

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HĨA HỌC  PHẠM THỊ THẮM NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ MỞ VỊNG HỢP CHẤT AZIRIDIN, AZETIDIN, β-LACTAM Chuyên ngành: Hĩa Hữu cơ Mã số: 62.44.27.01 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC Hà nội 2013
  2. Cơng trình được hồn thành tại Viện Hĩa Học- Viện Hàn lâm Khoa học và cơng nghệ Việt nam  Người hướng dẫn khoa học: GS.TS.Nguyễn Văn Tuyến GS. TSKH. Ngơ Thị Thuận Phản biện 1: GS. TSKH Lưu Văn Bơi Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Hà nội Phản biện 2: GS. TS. Nguyễn Văn Hùng Viện Hĩa sinh biển, Viện HLKHCN Việt Nam Phản biện 3: PGS. TS. Phan Văn Kiệm Viện Hàn lâm KH & CN Việt Nam Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Viện chấm luận án tiến sĩ họp tại Phịng hội thảo - Viện Hĩa Học- Viện Khoa học và cơng nghệ Việt nam - Số 18 - Hồng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội. Cĩ thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Trung tâm thơng tin-Thư viện, Viện Hĩa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam
  3. CÁC CƠNG TRÌNH ĐƯỢC CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 1. Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido a Maaike Reybroeck, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Verniest, Tham Thi Pham, Karl Tưrnroos, Nguyen Van Tuyen and Norbert De Kimpe, Nucleophile-Directed Selective Transformation of cis-1- Tosyl-2-tosyloxymethyl-3-(trifluoromethyl)aziridine into Aziridines, Azetidines, and Benzo-Fused Dithianes, Oxathianes, Dioxanes, and (Thio)morpholines, Chemistry A European Journal, 2013, 19, 5966-5971, ISSN 1521-3765 (SCI, IF = 5.925) 2. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngơ Thị Thuận, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp lập thể một số hợp chất beta-lactam, Tạp chí Hĩa học, 2012, 50(4B), Tr 214-216 3. Phạm Thị Thắm, Phạm Thế Chính, Hồng Thị Phương, Phạm AnhTuân, Đặng Thị Tuyết Anh, Ngơ Thị Thuận và Nguyễn Văn Tuyến, Tổng hợp một số hợp chất cis-3- phenoxy-4-phenyl-2-benzyl-β-lactam, Tạp chí Hĩa học 2012, 4B, 45-48 4. 1Phạm Thị Thắm, 3Nguyễn Tiến Dũng, 1Phạm Thế Chính, 2Ngơ Thị Thuận, 1Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất β-lactam, Tạp chí hĩa học, 2013, 2AB, 18-21 5. Đặng Thị Tuyết Anh1, Nguyễn Văn Tuyến1, Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính và Norbert De Kimpe2, Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-triflometylaziridin, Tạp chí Hĩa học, 2012, 4AB, 131-135. 6. Pham Thi Tham, 1Pham The Chinh, 1Dang Thi Tuyet Anh, 2Ngo Thi Thuan, 1Nguyen Van Tuyen, Regioselective ring opening reaction of 3- trifluoromethylaziridine with some nucleophiles, (Tạp chí hĩa học 2013, 51 (5A), 12- 16) 7. Phạm Thị Thắm1, Phạm Thế Chính1, Đặng Thị Tuyết Anh1, Ngơ Thị Thuận2, Nguyễn Văn Tuyến, Nghiên cứu tổng hợp và mở vịng cis-tosyloxymetyl-3-(triflometyl) (tạp chí hĩa học chờ đăng) 8. Pham Thi Tham1, Pham The Chinh1, Ngo Thi Thuan2, Matthias D_hooghe 3, Norbert De Kimpe 3, Nguyen Van Tuyen4*, Ditosyl-3-trifluoromethylaziridin: synthesis and ring opening by dinucleophiles reagent, Proceedings of the 2nd VAST-KAST, NXb Khoa học Tự nhiên và Cơng nghệ, ISBN: 978-604-913-143-1, 2013,176-182.(Hội thảo quốc tế)
  4. MỞ ĐẦU Các hợp chất vịng bé như aziridin, azetidin và β-lactam cĩ hoạt tính sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngồi ra, các hợp chất vịng bé cĩ sức căng vịng lớn, cĩ khả năng phản ứng lớn nên chúng là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hĩa dược. Các hợp chất aziridin, azetidin khi cĩ chứa nhĩm triflometyl (do flo cĩ độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất lý, hĩa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hĩa trong quá trình trao đổi chất Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin và β-lactam, đồng thời nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vịng chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin cĩ cấu trúc và tính chất hĩa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp các dị vịng mới và các hợp chất khác cĩ chứa CF3 và nitơ với cấu trúc đa dạng ứng dụng trong hĩa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu cịn rất mới trong lĩnh vực hĩa học dị vịng bé. Trong cơng trình này, chúng tơi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân phản ứng cĩ hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vịng mới cĩ cấu trúc đa dạng, cĩ chứa CF3 và nhiều hợp chất mạch thẳng cĩ chứa CF3 và nitơ làm synthon trong tổng hợp hữu cơ, hĩa dược nhờ khả năng phản ứng mở vịng chọn lọc lập thể của các hợp chất này. Đây là cơng trình nghiên cứu rất mới, cĩ ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, gĩp phần đĩng gĩp các vấn đề lý thuyết trong lĩnh vực hĩa học các hợp chất aziridin và azetidin cĩ chứa nhĩm CF3. 1
  5. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Các hợp chất aziridin là những hợp chất vịng bé cĩ sức căng vịng lớn, do đĩ chúng rất dễ mở vịng để chuyển hĩa thành các hợp chất cĩ hoạt tính sinh học lý thú. Mặt khác rất nhiều hợp chất thiên nhiên cĩ chứa vịng aziridin được tìm thấy cĩ hoạt tính sinh học cao như: mitomycin A, B, C và azinomycin. Đây là các thuốc chống ung thư được sử dụng trong lâm sàng [1]. O O NH 2 O X OY O O R O H MeO N O N NZ O H N O H O N Mitomycin A: X=OMe, Y=Me, Z=H AcO Mitomycin B: X=OMe, Y=H, Z=Me H Mitomycin C: X=NH2, Y=Me, Z=H HO Por:firomycin: X=NH2, Y=Me, Z=Me Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO Các chất aziridin tổng hợp cĩ hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4- amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3- cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng nấm mạnh [2,3]. Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề cĩ ý nghĩa khoa học và thực tiễn. 1.1 Các phương pháp tổng hợp aziridin 1.1.1 Tổng hợp aziridin từ amino ancol Aziridin cĩ thể được tổng hợp bằng phản ứng vịng hĩa nội phân tử các dẫn xuất 1,2-amino ancol. Dẫn xuất 1,2-amino ancol phản ứng với các tác nhân như POCl3, SOCl2 để chuyển nhĩm OH thành nhĩm dễ tách X, sau đĩ thực hiện phản ứng vịng hĩa nội phân tử tạo aziridin theo sơ đồ 1.1 [4]: 2
  6. Sơ đồ 1.1 Phương pháp đơn giản tổng hợp aziridin là phản ứng vịng hĩa các vicinal amino ancol. Ví dụ, từ 4-amino-1-phenylhex-5-en-3-ol (8) phản ứng với sunfuryl clorit tạo sunfamitat (9), sau đĩ xử lí nhiệt ở 70oC tạo vinyl aziridin (10) với hiệu suất 97% (sơ đồ 1.2) [5]. Sơ đồ 1.2 Kawamoto và Wills [6] đã thực hiện phản ứng của amino ancol lập thể 11 với dietyl azodicacboxylat (DEAD) và Ph3P trong dung mơi THF và thu được chiral aziridin 12 với hiệu xuất 92% và độ chọn lọc ee đạt 99% (sơ đồ 1.3). Sơ đồ 1.3 Norbert de Kimp và Nguyễn Văn Tuyến [7] đã tổng hợp được cis- aziridin với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao nhờ phản ứng vịng hĩa các β-cloamin. Các dẫn xuất β-cloamin dễ dàng tổng hợp từ các amino ancol qua phản ứng clo hĩa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4). 3
  7. Sơ đồ 1.4 1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thơng qua phản ứng mở vịng epoxit [8]. Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đĩ, azido ancol phản ứng với triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đĩ chuyển hĩa thành aziridin (sơ đồ 1.5). Sơ đồ 1.5 Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6). 4
  8. Sơ đồ 1.6 1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin a) Tổng hợp aziridin từ imin cĩ sử dụng xúc tác Cacbenoit là cacbon cĩ sáu điện tử, cĩ khả năng phản ứng rất cao, dễ dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin. Ví dụ, phản ứng tổng hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng với imin 34 cĩ mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11]. Sơ đồ 1.7 Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành cơng cis-aziridin 40 qua phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat, andehit và amin bậc 1 khi cĩ mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12]. Sơ đồ 1.8 5
  9. Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N- sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3- trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13]. Sơ đồ 1.10 Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đĩng vịng [2+1] với N-ankyl andimin 44 tạo sản phẩm chính cis-aziridin 45 khi cĩ mặt xúc tác axit TfOH [14]. Sơ đồ 1.11 Tương tự, nhĩm nghiên cứu của Jean-Pierre [15] đã tổng hợp thành cơng cis-3-CF3-aziridin-2-cacboxylat khi sử dụng xúc tác BF3.Et2O (sơ đồ 1.12) Sơ đồ 1.12 Phương pháp tổng hợp aziridin từ imin sử dụng xúc tác cĩ rất nhiều ưu điểm như sản phẩm tạo thành cĩ độ chọn lọc lập thể cao, điều kiện phản ứng đơn giản, cĩ thể áp dụng để tổng hợp các CF3-aziridin. b) Tổng hợp từ imin sử dụng sunfu ylit Phản ứng cộng của sunfu ylit với imin thu được aziridin trong điều kiện phản ứng êm dịu. Cơ chế tạo thành aziridin từ sunfu ylit và imin qua hai bước (sơ đồ 1.13) [16]. 6
  10. Sơ đồ 1.13 Giai đoạn đầu của phản ứng cộng của ylit vào imin hình thành trạng thái trung gian betain. Sau đĩ, hai đồng phân anti- và syn-betain 50a-b cĩ thể hình thành đồng thời. Cấu hình dạng trans (nhĩm aza và sunfoni ở dạng anti-periplanar so với các nhĩm khác) của mỗi betain được vịng hĩa tạo trans-51a và cis-aziridin 51b. Chiral t-butylsunfinylimin 57 trong mơi trường kiềm mạnh t-BuOLi tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14) [17]. Sơ đồ 1.14 Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đĩ phản ứng với imin 57 khi cĩ mặt của Et3P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn lọc lập thể ee rất cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án ngữ khơng gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18]. 7
  11. Sơ đồ 1.16 1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken Phản ứng aziridin hĩa olefin sử dụng tác nhân chuyển hĩa nitren. Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của nguồn nitrơ; nhĩm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N- (ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những ligan tạo phức với kim loại, dung mơi và các yếu tố khác [19]. Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản ứng aziridin hĩa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất phản ứng. Sơ đồ 1.17 Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hĩa olefin là iminoiodan kém bền, dễ bị đồng phân hĩa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2- (trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64 qua một bước [22]. 8
  12. Sơ đồ 1.18 1.2. Các phương pháp tổng hợp azetidin Hợp chất dị vịng aza bốn cạnh là lớp chất cĩ hoạt tính sinh học quan trọng ứng dụng trong lĩnh vực hĩa dược. Mặt khác, do azetidin cĩ sức căng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng với nhiều tác nhân khác nhau nên các chất này cịn là synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. 1.2.1. Vịng hĩa hợp chất amin cĩ tính nucleophin Phản ứng vịng hĩa γ-halogen imin 65 dưới tác dụng của bazơ mạnh dễ dàng tạo ra sản phẩm azetidin (sơ đồ 1.19). Sơ đồ 1.19 Iotomalonat 68 được hình thành từ phản ứng oxi hĩa hợp chất 67 tại anot, được vịng hĩa khi phản ứng với NaOMe tạo azetidin 69 với hiệu suất cao (sơ đồ 1.20)[24]. Sơ đồ 1.20 Anilin 70 phản ứng với 1,3-diclopropan đã được thực hiện trong lị vi sĩng (80-100 W) tạo thành N-Ph-azetidin 72 với hiệu suất 54% (sơ đồ 1.21) [23(a)]. 9
  13. Sơ đồ 1.21 Tương tự, khi vịng hĩa nội phân tử hợp chất dimesyl amin 73 bằng nhận được hỗn hợp aziridin và azetidin với tỉ lệ khác nhau (sơ đồ 1.22) [25]. Trong mơi trường Et3N, nhận được 75 % aziridin và 25 % azetidin, cịn trong mơi trường LiClO4 nhận được 100% aziridin. Sơ đồ 1.22 Ngồi cạnh tranh tạo sản phẩm aziridin và azetidin, cịn cĩ cạnh tranh tạo vịng xiclopropan và vịng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã nghiên cứu ảnh hưởng của mơi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm này (sơ đồ 1.23). Sơ đồ 1.23 10
  14. Concellĩn và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF4 (sơ đồ 1.24). Sơ đồ 1.24 Tiếp tục theo hướng này, Concellĩn và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp thành cơng muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao nhờ phản ứng vịng hĩa γ-halogen amin 85a-d khi cĩ mặt của bazơ (sơ đồ 1.25). Sơ đồ 1.25 Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng vịng hĩa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28]. Sơ đồ 1.26 1.2.2 Mở vịng epoxit Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vịng epoxit 91 bằng amin bậc 1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đĩ tiếp tục vịng hĩa nội phân tử nhận được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27). 11
  15. Sơ đồ 1.27 Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 cĩ thể nhận được nhờ phản ứng mở vịng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr2 (sơ đồ 1.28). Sơ đồ 1.28 1.2.3 Tổng hợp azetidin từ aziridin Nhĩm nghiên cứu của Nadir [31] đã cĩ đĩng gĩp rất lớn trong tổng hợp azetidin từ phản ứng mở vịng aziridin. Họ đã phát triển quá trình mở vịng aziridin 101 bởi tác nhân dimetylsunfoxoni metylit 102 sau đĩ thực hiện phản ứng đĩng vịng 4-exo-tet hợp chất trung gian 103 tách đi dimetyl sunfoxit (DMSO) (sơ đồ 1.29). 12
  16. Sơ đồ 1.29 anti – Aziridino amino este 105 đã mở vịng tạo trans-N-ankyl-3- aminoazetidin-2-cacboxylat 106 khi phản ứng với Et3N (sơ đồ 1.30) [32]. Sơ đồ 1.30 1.2.4 Vịng hĩa qua các cation brom, iot và selen trung gian Phản ứng của N-tosyl-xynnamilamit 107 với sự cĩ mặt của + - Br (collidin)2PF6 tạo azetidin 108a-e với độ chọn lọc cao (sơ đồ 1.31). Sơ đồ 1.31 Homoallyl benzylamin 109 phản ứng với PhSeX (X = Cl, Br, I) trong mơi trường CH3CN và Na2CO3 ở nhiệt độ phịng tạo sản phẩm là hỗn hợp gồm azetidin 110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vịng hĩa 4-exo- trig và 5-endo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32). 13
  17. SePr SePh R1 PhSeX, MeCN 1 R1 2 R + R N 2 N NHBn Na2CO3, 16h, rt R2 Bn R 109 110 111 Bn 15-82% 6-38% 1 R = Me, Et, i-Pr, Et2CH, t-Bu, Ph R2 = H, Me 1 2 R -R = -(CH2)5- Sơ đồ 1.32 1.2.5. Tổng hợp azetidin cĩ sử dụng xúc tác Khác với tổng hợp aziridin, xúc tác được dùng trong quá trình tổng hợp azetidin thường là xúc tác Pd. Dẫn xuất β-amino allen 112 tham gia phản ứng vịng hĩa tạo cis-vinyl azetidin (sơ đồ 1.33) [35] R CH 10%mol Pd(0) R1 C 2 CH2 RI, K2CO3 2 N NHR 1 2 DMF, 70oC R R 112 113 Sơ đồ 1.33 1.2.6. Vịng hĩa cĩ sự hình thành liên kết C-C Azetidin-2-cacboxylic axit cĩ nhĩm bảo vệ Boc được tổng hợp từ N- (ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ phịng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36]. Boc CO2H LDA 2 ng l ỵng N CO2H Cl N nhiƯt dé phßng Boc 114 115 45% Sơ đồ 1.34 Nhĩm nghiên cứu của Couty [37] đã phát triển phương pháp tổng hợp đồng phân lập thể 2-xyano azetidin 117a,b từ tiền chất 116 (sơ đồ 1.40). 14
  18. Sơ đồ 1.40 1.3 Các phương pháp tổng hợp β-lactam Các hợp chất cĩ chứa vịng β-lactam cĩ rất nhiều ứng dụng như penicilin 118, cephacilin 119 là các kháng sinh phổ biến. Hợp chất β- lactam 120 cịn được biết đến như một chất cĩ khả năng làm giảm cholesterol [38]. Ngồi ra, β-lactam cịn là các synthon [38 (c)] rất quan trọng để tổng hợp các hợp chất vịng bé như aziridin, azetidin. Các hợp chất vịng bé dễ dàng được mở vịng hoặc chuyển vị tạo thành các hợp chất chứa nitơ, các hợp chất dị vịng cĩ hoạt tính sinh học [38 (b)] (sơ đồ 1.41a). Sơ đồ 1.41a 15
  19. 1.3.1 Con đường tổng hợp β-lactam của vi sinh vật Các sinh vật Penicillium, Cephalosporium và Streptomyces cĩ khả năng tổng hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ 1.41b [39]. Sơ đồ 1.41b Các vi sinh vật tổng hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước. Bước đầu tiên là kết hợp các amino axit L-α-aminoadipic 128, L-cesteins 129 và D- valine 130 để chuyển thành ACV peptit cịn được gọi là “Arnstein” tripeptit 131 dưới tác dụng của enzym ACV synthase. Sau đĩ, 16
  20. nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132. Isopenicillin N 132 cĩ thể chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym transacylase hoặc chuyển thành cephalosporin 136 thơng qua các enzym epimerase, expandase, hydroxylase và acylase. 1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hĩa học a) Vịng hĩa β-amino axit và β-amino este Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vịng hĩa các β-amino axit và β-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Cĩ rất nhiều β-amino axit đã được vịng hĩa để tổng hợp β-lactam. Phân tích tổng hợp ngược penicillin V 137 cho thấy penicillin V cĩ thể được tổng hợp từ phản ứng vịng hĩa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40]. Sơ đồ 1.42 Vịng hĩa β-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản ứng Breckpot). Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 khi cĩ mặt các tác nhân thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41]. Sơ đồ 1.43 b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp tương đối phức tạp [42]. Một số phức của cacben với crom đã được sử dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)]. 17
  21. Sơ đồ 1.44 Một số phức sắt và coban cũng được sử dụng để tổng hợp β-lactam [60]. Thực hiện phản ứng Michael để tổng hợp β- Aminoacyl, sau đĩ oxi hĩa hợp chất này để thu được β-lactam. Thực hiện phản ứng giữa metyl tricloaxetat 144 với phức sắt Fe2(CO)9 thu được sắt (II) diclo enolat 145. Hợp chất enolat này phản ứng với imin 146 với xúc tác BF3 tạo thành β- lactam 147 (sơ đồ 1.45) [43]. Sơ đồ 1.45 c) Tổng hợp β-lactam qua phản ứng ngưng tụ của este enolat và imin. Phản ứng ngưng tụ giữa este enolat và imin là một trong các phương pháp phổ biến để tổng hợp β-lactam. Độ chọn lọc lập thể của sản phẩm phản ứng phụ thuộc vào độ sạch quang học của enolat được sử dụng, nếu sử dụng (E)-enolat thì thu được sản phẩm chính ở dạng cis, nếu sử dụng (Z)-enolat thì thu được sản phẩm chính ở dạng hỗn hợp cis-và trans-β- lactam [44]. Hợp chất 148 phản ứng với LDA trong mơi trường THF thu được enolat 149, sau đĩ hợp chất 149 tham gia phản ứng ngưng tụ với hợp chất imin thu được 3-flo-3-metylazetidin-2-on (sơ đồ 1.46). Sơ đồ 1.46 18
  22. d) Phản ứng Staudinger Phản ứng Staudinger, phản ứng của xeten với các hợp chất chứa chức imin, là phương pháp tổng hợp β–lactam quan trọng nhất. Kể từ khi được phát hiện ra bởi Staudinger, phản ứng này đã được nghiên cứu thực nghiệm và lý thuyết để hiểu cơ chế của nĩ và là cơ sở cho việc chọn lọc lập thể. Nĩ được áp dụng để tổng hợp một loạt các cấu trúc β-lactam. Hiện nay phản ứng này vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất cho quá trình tổng hợp β-lactam (sơ đồ 1.47). Sơ đồ 1.47 Phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp (phức π và phức σ) (sơ đồ 1.48)[45]. 1' R1' H 2' R H H 2' R H R2' H H R + R1' C N C N 3' 3' R O N O R O R3' Phức π phức σ Sơ đồ 1.48 Khi các nhĩm R1’, R2’, R3’ đều là các nhĩm giàu electron thì phức π hình thành giữa xeten và imin ở dạng exo. Nhĩm thế R1’ và R2’ của imin là các nhĩm giàu electron giúp cho điện tích dương trên nguyên tử nitơ được giải tỏa làm cho phức σ bền hơn. H 2' R1' R2' H R H H 2' 1' a H H R R b 1' N R O 3' N R 3' O N O R R3' Sơ đồ 1.49 Mật độ electron của nhĩm thế R1’ của xeten đĩng vai trị chính trong việc hình thành các cis-β-lactam hay trans-β-lactam [45]. 19
  23. 1.4 Các chuyển hĩa aziridin, azetidin, β-lactam tiêu biểu Aziridin, azetidin, β-lactam [1] là các hợp chất cĩ hoạt tính sinh học lý thú, ngồi ra chúng cịn là các synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, hĩa dược. Trong mục này, đề cập đến một số chuyển hĩa tiêu biểu của aziridin, azetidin và β-lactam. Một trong những chuyển hĩa tiêu biểu của aziridin là từ aziridin cĩ thể tổng hợp ankaloit perhydrohistrionicotoxin, một hợp chất cĩ hoạt tính sinh học quý báu tác dụng trên hệ thần kinh con người (sơ đồ 1.50) [46]. Sơ đồ 1.50 Ngồi việc tổng hợp được perhydrohistrionicotoxin từ aziridin như trên, người ta cịn cĩ thể tổng hợp được các ankaloit khác như verruculotoxin [47], pseudoconhydrin [48] (sơ đồ 1.51). 20
  24. Sơ đồ 1.51 Một số amino axit cĩ thể được tổng hợp từ việc mở vịng aziridin (Sơ đồ 1.52) [49]. Sơ đồ 1.52 Trong những năm gần đây, cĩ rất nhiều cơng trình nghiên cứu tổng hợp các hợp chất tryptophan [50] (sơ đồ 1.53), azalanthionines (lanazanines) [51] (sơ đồ 1.54), cĩ hoạt tính sinh học quý, từ chuyển hĩa vịng aziridin. Sơ đồ 1.53 Sơ đồ 1.54 21
  25. Thực hiện chuyển hĩa azetidin, Amit Kumar [52] đã tổng hợp được các dẫn xuất 1,3-oxazinan and 1,3-amino ancol lập thể (sơ đồ 1.55). Sơ đồ 1.55 Cịn nhĩm nghiên cứu của Norbert De Kimpe [53] đã tổng hợp được các dẫn xuất piperidin-4-on thơng qua phản ứng chuyển hĩa azetidin (sơ đồ 1.56). R3 3 O R X R3 R2O R2O R3 Ag2CO3, K2CO3 or AgBF4 N o R1 DMSO, 100 C N 1 R3 = Me, H R X = Br, OMs 182 181 Sơ đồ 1.56 Các hợp chất β-lactam cũng là các synthon phổ biến trong tổng hợp hữu cơ. Nhĩm nghiên cứu của Joachim Podlech [54], đã tổng hợp được β,β’-diamino axit sử dụng để tổng hợp peptidomimetic từ dẫn xuất β- lactam (sơ đồ 1.57). Sơ đồ 1.57 22
  26. Như vậy, khả năng ứng dụng của các hợp chất vịng bé như aziridin, azetidin và β-lactam phong phú, vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp và chuyển hĩa các hợp chất này cĩ ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao. Sau khi nghiên cứu các phương pháp tổng hợp aziridin, azetidin và β-lactam chúng tơi đã lựa chọn phương pháp mới, hiện đại, cĩ hiệu suất cao và phù hợp với điều kiện tại Việt Nam để tổng hợp các lớp chất này. Chúng tơi đã chọn hai phương pháp tổng hợp aziridin là vịng hĩa các hợp chất β- cloamin, tổng hợp aziridin từ imin với xúc tác axit Lewis. Phương pháp vịng hĩa các γ-cloamin và mở vịng aziridin được áp dụng để tổng hợp azetidin và phương pháp kinh điển của Staudinger để tổng hợp β-lactam. 23
  27. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 2.1. Hĩa chất và thiết bị 2.1.1. Hĩa chất và dung mơi Các hĩa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung mơi được mua của hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ). Silica gel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký silica gel (Merck). 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúng tơi tiến hành các phương pháp sau: - Xác định nhiệt độ nĩng chảy Nhiệt độ nĩng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy Gallenkamp của Anh tại phịng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ - Viện Hố học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Cơng nghệ Việt Nam. - Phổ hồng ngoại (IR) Phổ IR của các chất nghiên cứu được ghi trên máy Impact 410- Nicolet, tại phịng Phổ hồng ngoại Viện Hố học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Cơng nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên với KBr rắn hoặc film. - Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phổ 1H-NMR (500MHz) và 13C-NMR (125MHz) của các chất nghiên cứu được đo trên máy Bruker XL-500 với dung mơi CDCl3 và TMS là chất chuẩn, tại phịng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hố Học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Cơng nghệ Việt Nam. Phổ 1H-NMR (300MHz) và 13C-NMR (125MHz) được đo trên máy JEOL ECLIPSE+ với dung mơi CDCl3 và TMS là chất chuẩn tại Khoa Hĩa Sinh, Đại học Ghent, Vương quốc Bỉ. Phổ 19F-NMR (282 MHz) được đo trên máy JEOL ECLIPSE+ với dung mơi CDCl3 và CFCl3 là chất chuẩn tại Khoa Hĩa Sinh, Đại học Ghent, Vương quốc Bỉ. 24
  28. - Phổ khối lượng (MS và HRMS) Phổ khối MS và Phổ HRMS (ESI) của các chất nghiên cứu được ghi trên LC- MSD- Trap- SL tại phịng Cấu trúc, Viện Hố học- Viện Hàn Lâm Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam. Phổ MS (70 eV) được ghi trên máy Agilent 1100 Series MS mass Spectrometer và HRMS (ES-TOF) được ghi trên máy Agilent Technologies 6210 series Time of Flight tại Khoa Hĩa Sinh, Đại học Ghent, Vương quốc Bỉ. - MÁY HPLC Tách và phân tích các đồng phân lập thể của các hợp chất β-lactam bằng máy HPLC (LC-MSD Agilent 1100 Series (USA)) tại phịng Cấu trúc, Viện Hố học- Viện Hàn Lâm Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam. 2.1.3. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng Sắc kí lớp mỏng (SKLM) được sử dụng để định tính chất đầu và sản phẩm. Thơng thường chất đầu và sản phẩm cĩ giá trị Rf khác nhau, màu sắc và sự phát quang khác nhau. Dùng sắc kí lớp mỏng để biết được phản ứng đã xảy ra hay khơng xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chưa kết thúc là dựa vào các vết trên bản mỏng, cùng các giá trị Rf tương ứng. Giá trị Rf của các chất phụ thuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung mơi làm pha động. Dựa trên tính chất đĩ, cĩ thể tìm được dung mơi hay hỗn hợp dung mơi để tách các chất ra xa nhau (Rf khác xa nhau) hay tìm được hệ dung mơi cần thiết để tinh chế các chất. 2.2 Tổng hợp aziridin 2.2.1 Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin a) Tổng hợp các dẫn xuất N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)ankylamin 187 *Tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 187a 25
  29. Cl N F3C 187a Nhỏ từng giọt dung dịch của TiCl4 (0,045 mol, 0,5 đương lượng) trong ete dầu hỏa (80 ml) vào dung dịch 1,1,1-trifloaxeton (0,09 mol, 1 đương lượng, 5,6 g) và 4-clobenzylamin (0,27 mol, 3 đương lượng) trong o dung mơi Et2O (250 ml) được làm lạnh ở 0 C. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được lọc qua lớp Celite và rửa bằng Et2O (2x50ml). Dịch lọc được cơ quay để loại dung mơi, thu được sản phẩm N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 187a (16,92g). Sản phẩm khơng cần tinh chế mà dùng trực tiếp cho giai đoạn sau. * Tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-metoxibenzyl)amin 187b OMe N F3C 187b Áp dụng quy trình tổng hợp hợp chất 187a để tổng hợp hợp chất 187b (16,42g) từ 1,1,1-trifloaxeton và 4-metoxibenzylamin. b) Tổng hợp các dẫn xuất N-(1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)ankylamin 188. *Tổng hợp N-(1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 188a 26
  30. Cl N Cl F3C 188a Hỗn hợp phản ứng của imin 187a (0,065 mol, 1 đương lượng) và N- closucxinimit (0,065 mmol, 1 đương lượng) trong dung mơi xiclohexan (200 ml) được đun hồi lưu trong 3h. Kết thúc phản ứng, lọc dung dịch sản phẩm để loại bỏ sucxinimit cịn dư, và rửa bằng xiclohexan (2 x 20 ml). Dịch lọc được loại dung mơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm N-(1- clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 188a (13,11g). Hợp chất 188a, dạng dầu, màu cam. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4,18 (2H, s); 4,83 (2H, d, J = 1,7 Hz); 7,24-7,36 (4H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 30,48; 54,54; 119,32 (q, J = 280,9 Hz); 128,74; 128,96; 133,23; 135,52; 154,14. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,40 (3F,s). -1 IR (film, cm ): νNH = 3362; νCN = 1636; νmax = 1492, 1354, 1200, 1167, 1129, 1088, 1015, 833, 804. *Tổng hợp N-(1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-metoxibenzyl)amin 188b OMe N Cl F3C 188b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 188a, với nguyên liệu đầu là N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4- 27
  31. metoxibenzyl)amin 187b và N-closuccinimit thu được sản phẩm là N-(1- clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-metoxibenzyl)amin 188b (12,57g). Hợp chất 188b, dạng dầu, màu cam. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3,18 (3H,s), 4,17 (2H, s), 4,81 (2H, d, J = 1,1 Hz), 6,87-6,92 và 7,30-7,40 (4H, 2xm). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 30,39, 54,95, 55,17, 114,06, 119,32 (q, J = 280,4 Hz), 128,90, 128,99, 153,47 (q, J = 33,5 Hz), 158,99. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,33 (3F,s). -1 IR (film, cm ): νNH = 3362; νCN = 16316; νmax = 1513, 1247, 1168, 1130, 1087, 1033, 819. c) Tổng hợp các dẫn xuất N- ankyl-3-clo-1,1,1-triflopropan-2- amin 189 *Tổng hợp 3-clo-N-(4-clobenzyl)-1,1,1-triflopropan-2-amin 189a Cl HN Cl F3C 189a Thêm vào hỗn hợp của imin 188a (0,06 mol, 1 đương lượng) trong o MeOH (150 ml) đã làm lạnh ở 0 C từng phần NaBH4 (0,06 mol, 4 đương lượng), sau đĩ đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6h. Dùng 75 ml dung dịch bão hịa NH4Cl để dừng phản ứng. Sau đĩ, hỗn hợp sản phẩm được chiết bằng EtOAc (3 x 50 ml). Dịch chiết được rửa bằng nước muối (3 x 50 ml), làm khan bằng MgSO4, sau đĩ lọc để loại MgSO4. Dịch lọc được cơ quay để loại dung mơi thu được sản phẩm thơ. Sản phẩm thơ được tinh chế qua cột silicagel trong hệ dung mơi (hexan/EtOAc) nhận được sản phẩm sạch N-(4-clobenzyl)-3-clo-1,1,1-triflopropan-2-amin 189a (8,78g). Hợp chất 189a: dạng dầu, Rf = 0,28 (ete dầu hỏa/ EtOAc: 95/5), hiệu suất: 54%, 28
  32. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3,31-3,40 (1H, m); 3,63 (1H, dd, J = 11,8; 6,6 Hz); 3,79 (1H, dd, J = 11,8; 3,3 Hz); 3,90 và 3,97 (2H, 2 × (dd), J = 13,5; 5,5 Hz); 7,31-7,33 (4H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 41,60 (d, J = 2,3 Hz); 51,00, 59,36 (q, J = 27,7 Hz); 125,42 (q, J = 284,4 Hz); 128,77; 129,70; 133,30, 137,51. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,88 (3F, d, J = 6,6 Hz). -1 IR (film, cm ): νNH = 3362; νmax = 1492, 1274, 1162, 1090, 1015, 798, 688. MS (70 eV): m/z (%): 272/4 ([M+H]+, 100). *Tổng hợp 3-clo-N-(4-metoxibenzyl)-1,1,1-triflopropan-2-amin 189b OMe HN Cl F3C 189b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như hợp chất 189a, từ nguyên liệu đầu là N-(1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-metoxibenzyl)amin 188b thu, được sản phẩm 3-clo-N-(4-metoxibenzyl)-1,1,1-triflopropan-2-amin 189b (9,29g). Hợp chất 189b ở dạng dầu, Rf = 0,22 (ete dầu hỏa/ EtOAc 95/5), hiệu suất 58%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,88 (1H, bs); 3,34-3,40 (1H, m); 3,63 (1H, dd, J = 11,6, 6,6 Hz); 3,77 (1H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz); 3,81 (3H, s); 3,86 và 3,94 (2H, 2 × d, J = 13,2 Hz); 6,86-6,91 và 7,23-7,35 (4H, 2 × m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm ) 41,34 (CH2Cl2, d, J = 2,3 Hz); 50,88; 54,97; 58,83 (q, J = 27,7 Hz); 113,75; 125,30 (q, J = 283,8 Hz); 129,37; 130,75; 158,92. 29
  33. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,84 (3F, d, J = 6,6 Hz). -1 IR (film, cm ): νmax = 2838, 1513, 1247, 1165, 1121, 1033, 830. b) Tổng hợp các dẫn xuất của 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin 190 *Tổng hợp 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190a Cl N F3C 190a Nhỏ giọt dung dịch LiHMDS (0,055 mol, 1,1 đương lượng, 1M trong THF) vào hỗn hợp N-(4-clobenzyl)-3-clo-1,1,1-triflopropan-2-amin 189a (0,05 mmol, 1 đương lượng) trong dung mơi THF (100 ml) ở 0°C. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ phịng trong 4h. Dùng 50 ml dung dịch bão hịa NH4Cl để dừng phản ứng. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết bằng dung mơi EtOAc (3 x 25 ml). Dịch chiết được rửa bằng nước muối (3 x 25 ml), làm khơ bằng MgSO4 và lọc để loại MgSO4. Dịch lọc được cất quay để loại dung mơi thu được sản phẩm thơ. Sản phẩm thơ được tinh chế bằng cột silicagel với hệ dung mơi (hexan/EtOAc) thu được sản phẩm sạch 1-(4- clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190a (9,75g). Hợp chất 190a ở dạng dầu, Rf = 0,28 (ete dầu hỏa/EtOAc: 95/5), hiệu suất: 83%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,65 (1H, d, J = 6,1 Hz); 2,09- 2,17 (2H, m); 3,46 và 3,53 (2H, 2 × d, J = 13,8 Hz); 7,25-7,32 (4H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 30,04; 37,40 (q, J = 39,2 Hz); 62,65; 123,98 (q, J = 272,3 Hz); 128,59; 129,24; 133,27; 135,92. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -70,93 (3F, d, J = 5,3 Hz). -1 IR (film, cm ): νmax = 1492, 1284, 1138, 1088, 1016, 803. MS (70 eV): m/z (%): 236/8 ([M+H]+, 100). 30
  34. *Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190b OMe N F3C 190b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 190a, với nguyên liệu đầu là hợp chất 189b, thu được sản phẩm là 1- (4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190b (9,24g). Hợp chất 190b ở dạng dầu, Rf = 0,25 (ete dầu hỏa/EtOAc: 95/5), hiệu suất: 80%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,63 (1H, d, J = 5,5 Hz); 2,07- 2,15 (2H, m); 3,44 và 3,50 (2H, 2 × d, J = 13,8 Hz); 3,78 (3H, s); 6,85-6,89 và 7,21-7,26 (4H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 29,83; 37,19 (q, J = 29,2 Hz); 55,24; 62,83; 113,93; 124,24 (q, J = 272,3 Hz); 129,32; 129,46; 159,16. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -71,52 (3F, d, J = 4,0 Hz). -1 IR (film, cm ): νmax = 1613, 1513, 1284, 1243, 1135, 1032, 811. MS (70 eV): m/z (%): 232 ([M+H]+, 100). 2.2.2 Nghiên cứu tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl- (triflometyl)aziridin. a)Tổng hợp dẫn xuất N-benzylimin 193 Quy trình tổng hợp: Hịa tan 10g etyl trifloaxetandehit hemiaxetal 191 (0,07 mol ) trong dung mơi toluen (120 ml) sau đĩ thêm 7,5 g benzylamin (0,07 mol). Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 48 giờ trên thiết bị bẫy nước Dean- Stark. Sau phản ứng, cất loại toluen dưới áp suất giảm thu được sản phẩm 31
  35. thơ. Tinh chế sản phẩm thơ bằng chưng cất phân đoạn, nhận được hợp chất imin 193 (7,85g), hiệu suất phản ứng 60%. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4,82 (2H, s, CH2); 7,16-7,40 (5H, m, C6H5); 7,60-7,64 (1H, m, CH=N). 19 F-NMR: (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -71,4 (3F, d, J = 22 Hz). b)Tổng hợp dẫn xuất 1-benzyl-3-etoxicacbonyl-(2-triflometyl)aziridin 194 Quy trình tổng hợp: Làm lạnh dung dịch của 7 g imin 193 (0,037 mol ) trong dietyl ete o (100 ml ở -78 C, sau đĩ thêm BF3.Et2O (0,0074 mol) và etyl diazoaxetat (0,056 mol). Hỗn hợp phản ứng được khuấy tại -78 oC trong 4 giờ. Trung hịa hỗn hợp sản phẩm bằng dung dịch NaHCO3 đến pH=7, rồi chiết bằng etyl axetat. Dịch chiết được làm khan bằng Na2SO4, cất loại dung mơi dưới áp suất giảm thu được sản phẩm 1-benzyl-3-etoxicacbonyl-(2- triflometyl)aziridin 194 (9,49g), hiệu suất phản ứng 94%. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz, CH3- CH2); 2,43 (1H, dq, J=6,6; 5,5 Hz, CHCF3); 2,56 (1H, d, J=6,6 Hz, CHCOOC2H5); 3,78 (2H, s, CH2-C6H5); 4,23 (2H, dq, J=14,9; 7,1 Hz, CH2- CH3); 7,28-7,41 (5H, m, C6H5). 19 F-NMR: (282 MHz, CDCl3): δ(ppm) -67,3 (3F, d, J = 5,7 Hz). c)Tổng hợp 1-benzyl-3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195 32
  36. Quy trình tổng hợp: Khuấy hỗn hợp của 5,7 g aziridin 194 (0,02 mol) trong dung mơi THF (80 ml) cĩ thêm LiAlH4 (0,84 g; 0,022 mol) ở nhiệt độ phịng trong o 2h. Sau đĩ, phản ứng được làm lạnh đến 0 C, thêm H2O trước khi lọc để loại bỏ chất rắn. Dịch lọc được làm khan bằng Na2SO4 và cất loại dung mơi dưới áp suất giảm. Tinh chế sản phẩm thơ bằng sắc ký cột silica gel (n- hexan/EtOAc= 4 :1) thu được 1-benzyl-3-hydroxylmetyl-(2- triflometyl)aziridin 195 (3,46g) với hiệu suất 75%. 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,16 (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCH2OH ); 2,22 (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCF3) 3,70 (2H, s, CH2-C6H5); 3,73 (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH2OH); 7,29-7,35 (5H, m, C6H5). 19 F-NMR: (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -64,5 (3F, d, J = 5,4 Hz). d) Tổng hợp 3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 196 Quy trình tổng hợp: Sục khí hidro vào dung dịch của 2,3 g aziridin 195 (0,01 mol) trong dung mơi CH2Cl2 (20ml) được thêm Pd(OH)2 20%/C (0,01 mol trong 24h tại nhiệt độ phịng. Lọc sản phẩm qua phễu loại bỏ chất rắn. Dịch lọc được cất loại dung mơi dưới áp suất giảm. Kết tinh sản phẩm thơ trong dung mơi CH2Cl2 nhận được hợp chất 3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195 (1,17g), hiệu suất 83%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,38 (1H, s (broad)); 2,09 (1H, t, J = 5,5 Hz); 2,60-2,68 (1H, m); 2,74-2,86 (1H, m); 3,68-3,85 (2H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 34,0 (q, J = 39,6 Hz); 36,7; 60,7; 124,7 (q, J = 273,4 Hz). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -65,36 (3F, d, J = 6,6 Hz). 33
  37. -1 IR (film, cm ): νNH, OH = 3281, 3249; νmax = 1194; 1126; 1091; 1036; 1023; 993; 997; 908; 675, MS (70 eV): m/z (%): 142 ([M+H]+, 100). HRMS (ES-TOF): tính từ cơng thức C4H7F3NO: 142, 0480, tìm thấy mảnh [M+H]+,: 142,0484. e)Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin 197 Quy trình tổng hợp: Cho trietylamin (1,0 mmol), tosyl clorua (1,1mmol) và dimetylaminopyridin (0,01 mmol) vào dung dịch của 2-hydroxymetyl-3- (triflometyl)aziridin (196) (0,5 mmol) trong cloroform. Phản ứng được khuấy trong 2h ở nhiệt độ phịng. Sau đĩ hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 3h và cơ quay dưới áp suất giảm để loại dung mơi. Kết tinh lại trong dung mơi CH2Cl2 thu được sản phẩm sạch 197 (0,1g) với hiệu suất 47%. Hợp chất 197 ở dạng tinh thể mầu trắng, điểm chảy: 64-65 oC 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,45 (3H, s, CH3); 2,47 (3H, s, CH3); 3,26-3,40 (2H, m, H-2, H-3); 4,07-4,19 (2H, m, CH2); 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2’, H-6’); 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-2’’, H6’’); 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3’, H-5’); 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz, H-3’’, H-5’’). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,7 (CH3); 21,8 (CH3); 39,7 (q, J(CF) = 41,6 Hz, CHCF3); 39,9 (CH); 65,0 (d, J = 2,3 Hz, CH2); 122,1 (q, J(CF) = 275,4 Hz, CF3); 128,0 (2xCH); 128,4 (2xCH); 130,0(2xCH); 130,1 (2xCH); 132,0 (C); 132,8(C); 145,5 (C); 146,1 (C). 34
  38. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -65,81 (d, J = 6,6 Hz). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 1364, 1338, 1290, 1166, 1148, 1091, 984, 879, 740, 678, 666. + MS (70 eV): m/z (%): 467 ([M+NH4] , 100). HRMS (ES-TOF): m/z tính tốn được từ C18H22F3N2O5S2: 467,0922; + trên phổ tìm thấy [M+NH4] : 467,0923 2.2.3 Mở vịng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin bằng tác nhân mononucleophin 2.2.3.1 Mở vịng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân O- nucleophin a)Tổng hợp cis-3-phenoxi-1-tosyl-2-(triflometyl)azetidin 198a Thêm K2CO3 (76 mg, 0,55 mmol) và phenol (12 mg, 0,13 mmol) vào dung dịch của cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin 197 (50 mg, 0,11 mmol) trong DMF (5 mL) rồi đun hồi lưu trong 4h. Kết thúc phản ứng, thêm nước (10 ml) rồi chiết sản phẩm bằng dung mơi diclometan (3x5ml). Dịch chiết được rửa bằng HCl 10% (3x5ml) và NaHCO3 10% (3x5ml), làm khơ bằng MgSO4 rồi lọc để loại chất rắn. Dịch lọc được cơ cất quay để loại dung mơi thu được sản phẩm thơ. Tinh chế sản phẩm bằng cách tách trên cột silical gel hệ dung mơi n-hexan/EtOAc 92/8, thu sản phẩm cis-3-phenoxi-1-tosyl-2-(triflometyl) aziridin (198a) (0,03g). Sản phẩm dạng tinh thể màu trắng, điểm chảy: 115-116°C, Rf 0,15 (ete dầu hỏa/EtOAc 9/1), hiệu suất: 73%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,46 (3H, s, CH3); 4,10 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz, H-4a); 4,46 (1H, dd, J = 9,7, 8,0 Hz, H-4b); 4,82 (1H, dq, J = 7,3, 7,3 Hz, CHOAr); 5,07-5,11 (1H, m, CHCF3); 6,74-6,75 (2H, m, H-2’’, H-6’’); 7,01 (1H, ~t, J = 7,4 Hz, H-4’’); 7,27-7,29 (2H, m, H-3’’, 35
  39. H-5’’); 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-3’, H-5’); 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz, H-2’, H-6’). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,7 (CH3); 57,2 (CH2); 64,6 (1C, q, J = 33,0 Hz, CHCF3); 65,4 (CH); 115,0 (2xCH); 122,6 (CH); 123,0 (q, J = 285,8 Hz, CF3); 128,0 (2xCH); 129,8(2xCH); 129,9 (2xCH); 134,2 (C), 144,8 (C); 156,4 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -71,24 (3F, d, J = 7,9 Hz). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 2930, 1598, 1495, 1358, 1250, 1155, 1101, 1029, 813, 689, 473. MS (ESI): m/z (%): 372 ([M+H]+, 100). + HRMS (ES-TOF) tính tốn từ C17H17F3NO3S: 372,0881 [M+H] , trên phổ tìm thấy là 372,0847 b)Tổng hợp cis-3-(m-tosyloxi)-1-tosyl-2-(triflometyl) azetidin 198b. Quy trình tổng hợp hợp chất 198b (0,04g) tương tự như 198a nhưng sử dụng tác nhân nucleophin là m-metylphenol. Hợp chất 198b là chất bột mầu trắng, Rf = 0,60 (hexan/EtOAc: 80/20), điểm chảy 180-183oC, hiệu suất phản ứng 95 %. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2’, H-6’); 7,35 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3’, H-5’); 7,14 (1H, t, J=8,0 Hz, H-5”); 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-4”); 6,58 (1H, s, H-2”); 6,51 (1H, dd, J=2,5, 8,0 Hz, H-6”); 5,07 (1H, m, H-3); 4,81 (1H, dq, J = 7,3; 7,3 Hz, H-2); 4,45 (1H, dd, J=6, 10 Hz, H-4a); 4,07 (1H, dd, J= 6, 10 Hz, H-4b); 2,45 (3H, s, CH3); 2,32 (3H, s, CH3). 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 156,4 (C-1”); 144,8 (C-1’); 140 (C-3”); 134,2 (C-4’); 129,9 (C-2’, C-6’); 129,4 (C-5”); 127,9 (C-3’, C- 36
  40. 5’); 123 (CF3); 123,3 (C-4”); 116 (C-2”); 111,6 (C-6”); 65,3 (C-3); 64,6 (C-2, q, 33 Hz); 57,2 (C-4); 21,6 (C-CH3); 21,4 (C-CH3). HRMS (ESI) tính tốn từ C18H19F3NO3S: 386,1038 tìm thấy trên phổ [M+H]+: 386,11962. IR (KBr, cm-1): 2924; 2860; 1649; 1592; 1155. c)Tổng hợp cis-3-(4-allyl-2-metoxiphenoxi)-1-tosyl-2- (triflometyl)azetidin 198c Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 198a, sử dụng tác nhân nucleophin là eugenol thu được hợp chất 198c (0,027g). Hợp chất 198c là chất bột màu trắng, Rf = 0,65 (hexan/EtOAc: 90/10), điểm chảy =97-98 0C, hiệu suất 55 %. 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,77 (2H, d, J = 8 Hz, H-2’, 6’); 7,36 (2H, d, J=8 Hz, H-3’, H-5’); 6,82 (2H, dd, J=1,5, 8,5Hz, H-6’’, H- 5’’); 6,62 (1H, d, J=1,5Hz, H-3’’); 5,91-5,84 (1H, m, H-2”’); 5,05-5,01 (2H, m, H-3”’); 4,98 (1H, dd, J=8,0, 14,0Hz, H-3); 4,77-4,74 (1H, m, H-2); 4,40 (1H, t, J=8,5Hz, H-4a); 4.19 (1H, dd, J=6,0, 10,0Hz, H-4b); 3.78 (3H, s, OCH3 ); 3,27 (2H, d, J=6,5Hz, H-1’’’); 2,45 (3H, s, CH3). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 148,50 (C2’’); 146,31 (C1’’); 144,64 (C4’); 137,22 (C2’’’); 134,39 (C4’); 133,06 (C4’’); 129,85 (C3’, C5’); 127,90 (C2’, C6’); 123,91 (C3’’’); 118,75 (C5’’); 115,91 (C6’’); 112,91 (C3’’); 68,41 (C3); 65,07 (q, J = 33Hz, C2); 58,14 (C1’’’); 56,20 (OCH3); 39,28 (C4); 21,63 (CH3). 37
  41. HRMS (ESI) tính tốn từ C21H23F3NO4S: 442,1216; tìm thấy mảnh [M+H]+: 442,1300. IR (KBr, cm-1): 2937; 2866; 1645; 1595; 1517; 1159 d) Tổng hợp cis-3-( naphtalen-1-yloxi)-1-tosyl-2-(triflometyl) azetidin 198d Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trinh tổng hợp hợp chất 198a, sử dụng tác nhân nucleophin là napht-1-ol thu được hợp chất 198d (0,04g). Hợp chất 198d là chất bột màu trắng, Rf = 0,55 (hexan/EtOAc: 90/10), điểm chảy 110-111 0C, hiệu suất 86 %. 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 8,19 (1H, dd, J=3,0, 7,0Hz, H-8’’); 7,82-7,78 (3H, m, H-2’, H-6’, H-5’’); 7,54-7,48 (3H, m, H-4’’, H- 6’’, H-7’’); 7,37 (2H, , d, J=8,0Hz, H-3’, H-5’); 7,30 (1H, t, J=8,0Hz, H- 3’’); 6,43 (1H, d, J=7,5Hz, H-2’’); 5,29 (1H, dd, J=8,0, 13,5Hz, H-3); 4,98-4,92 (1H, m, H-2); 4,57 (1H, dd, J=7,5, 10,0Hz, H-4a); 4,13 (1H, dd, J=5,5, 10,0Hz, H-4b); 2,46 (1H, s, H-7’). 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 151,83 (C1’’); 144,89 (C1’); 134, 69 (C4’, C1’’a); 134,13 (C5”a); 129,96 (C3’, C5’); 127,98 (C2’, C6’); 127,49 (C5’’); 126,95 (C6’’); 125,98 (C3’’); 125,45 (q, J=278Hz, CF3 );125,19 (C7’’); 122,21 (C8’’); 121,85 (C4’’); 105,00 (C2’’); 65,19 (C3); 64,27 (q, J=33Hz, C2); 57,21 (C4); 21,65 (CH3). HRMS (ES-TOF) tính tốn từ C21H19F3NO3S: 422,0959; tìm thấy mảnh [M+H]+: 422,09665. IR (KBr, cm-1): 3057; 2930; 2859; 1629; 1588; 1157. 38
  42. 2.2.3.2 Mở vịng ditosyl-3-(triflometyl)aziridin 197 bằng tác nhân S- nucleophin a, Tổng hợp cis-2-phenylthiometyl-1-tosyl-3-(triflometyl)aziridin 199a. Thêm benzenethiol (20 mg, 0,18 mmol) và kali cacbonat (55 mg, 0,40 mmol) vào dung dịch cis-1-tosyl-2-tosyloxymetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 (90 mg, 0,20 mmol) trong axeton (4 ml) và đun hồi lưu trong 5h. Hỗn hợp sau phản ứng được đưa về mơi trường trung tính bằng dung dịch NaHCO3 (5ml). Sau đĩ, hịa tan sản phẩm vào nước và chiết bằng etyl axetat (3x5ml). Dịch chiết được làm khơ bằng MgSO4 loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp. Tinh chế sản phẩm thơ bằng sắc ký cột với hệ dung mơi (n-hexan/EtOAc: 95/5) thu được sản phẩm sạch cis-2- phenylthiometyl-1-tosyl-3-(triflometyl)aziridin 199a (0,043g) với hiệu suất 55%. o Hợp chất 199a là chất rắn, nhiệt độ sơi 67-68 C, Rf = 0,14 (ete dầu hỏa/EtOAc 95/5). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,44 (3H, s); 3,10-3,13 (2H, m); 3,16-3,23 (1H, m); 3,29 (1H, dq, J = 6,1, 6,1 Hz); 7,21-7,36 (7H, m); 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,7 (CH3); 31,1 (CH); 41,1 (q, J = 41,2 Hz, CHCF3); 42,5 (CH2); 122,8 (q, J = 231,9 Hz, CF3); 127,2 (CH); 128,3 (2xCH); 129,2 (2xCH); 129,9 (2xCH); 130,4 (2xCH); 133,2 (C); 134,0 (C); 145,6 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -65,18 (3F, d, J = 6,6 Hz). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 3043; 1447; 1334; 1283; 1241; 1162; 1140; 1126; 1088; 1014; 886; 828; 819; 723; 686; 676. MS (70 eV): m/z (%): 388 ([M+H]+, 55), 337 (100). 39
  43. HRMS (ES-TOF) tính tốn từ C17H17F3NO2S2: 388,0653, tìm thấy mảnh [M+H]+: 388,0651. b) Tổng hợp cis-2-(2-metylphenyl)thiometyl-1-tosyl-3- (triflometyl)aziridin 199b. Thêm benzenethiol (20 mg, 0,18 mmol) và kali cacbonat (55 mg, 0,40 mmol) vào dung dịch cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 (90 mg, 0,20 mmol) trong axeton (4 ml) và khuấy hỗn hợp phản ứng trong 42h tại nhiệt độ phịng. Hỗn hợp sau phản ứng được đưa về mơi trường trung tính bằng dung dịch NaHCO3 (5ml). Sau đĩ, hịa tan sản phẩm vào nước (10 ml) và chiết bằng etyl axetat (3x5ml). Dịch chiết được làm khơ bằng MgSO4 loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp. Tinh chế sản phẩm thơ bằng sắc ký cột với hệ dung mơi (n-hexan/EtOAc: 95/5) thu được sản phẩm sạch cis-2-phenylthiometyl-1-tosyl-3-(triflometyl)aziridin 199b (0,038g)với hiệu suất 47%. o Hợp chất 199b là tinh thể màu trắng, nhiệt độ sơi: 56-57 C, Rf = 0,13 (ete dầu hỏa/EtOAc 9/1) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,33 (3H, s); 2,43 (3H, s); 3,08-3,10 (2H, m); 3,15-3,20 (1H, m); 3,30 (1H, dq, J = 6,6, 6,1 Hz); 7,12- 7,20 (3H, m); 7,25-7,31 (3H, m); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -65,18 (3F, d, J = 5,3 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 20,4; 21,8; 30,0; 41,2 (q, J = 40,0 Hz); 42,5; 122,7 (q, J = 274,6 Hz); 126,8; 127,0; 128,4; 129,4; 129,9; 130,6; 133,3; 133,4; 138,5; 145,7. -1 IR (KBr, cm ): νmax = 3030, 1336, 1296, 1184, 1148, 1112, 1091, 924, 730. + + MS (70 eV): m/z (%): 402 ([M+H] , 99); 419 ([M+NH4] , 100). 40
  44. + HRMS (ES-TOF) tính tốn C18H19F3NO2S2: 402,0809 [M+H] ; tìm thấy: 402,0808. b) Tổng hợp N-[2,3-bis(phenylthio)-1-(triflometyl)propyl]-4- (metylbenzen)sunfonamit 200a Ts NH S F3C S 200a Thêm benzenthiol (46 mg, 0,42 mmol) và kali cacbonat (83 mg, 0,60 mmol) vào dung dịch của cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 (90 mg, 0,20 mmol) trong axeton (4 ml) và đun hồi lưu trong 4h. Hỗn hợp sau phản ứng được đưa về mơi trường trung tính bằng dung dịch NaHCO3 (5ml). Sau đĩ, hịa tan sản phẩm vào nước (10ml) và chiết bằng etyl axetat (3x5ml). Dịch chiết được làm khơ bằng MgSO4 loại bỏ dung mơi ở áp xuất thấp. Tinh chế sản phẩm thơ bằng sắc ký cột với hệ dung mơi (n-hexan/EtOAc: 95/5) thu được sản phẩm sạch cis-2- phenylthiometyl-1-tosyl-3-(triflometyl)aziridin 200a (0,068g) với hiệu suất 68%. o Hợp chất 200a là chất rắn, cĩ điểm chảy: 124-125 C, Rf=0,15 (ete dầu hỏa/EtOAc: 9/1) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,43 (3H, s); 2,92 (1H, dd, J = 14,6, 12,4 Hz); 3,20-3,25 (2H, m); 4,73-4,80 (1H, m); 5,52(1H,s, bs); 7,11- 7,28 (10H, m); 7,30 (2H, d, J = 8,3Hz); 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -71,83 (3F, d, J = 6,6 Hz). 13 C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,6 (CH3); 37,2 (CH2); 48,0 (CH); 54,8 (q, J(CF) = 31,5 Hz, CHCF3); 124,2 (q, J(CF)= 283,0 Hz, CF3); 127,2 (3xCH); 128,3 (2xCH); 128,3 (CH); 129,2 (2xCH); 129,3 (2xCH); 129,8 (2xCH); 130,7 (2xCH); 133,2 (C); 133,8 (2xCH); 133,6 (C); 134,7 (C); 140,0 (C). 41
  45. -1 IR (KBr, cm ): νNH = 3240 MS (70 eV): m/z (%): 496(100) [M-H]-. HRMS (ES-TOF) tính tốn từ C23H21F3NO2S3: 496,0687, tìm thấy mảnh [M-H]-: 496,0694. d)Tổng hợp N-[2,3-bis[(2-metylphenyl)thio]-1-(triflometyl)propyl]-4- metylbenzensunfonamit 200b. Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự 200a, sử dụng tác nhân phản ứng là 2-metylbenzenthiol thu được hợp chất 200b (0,09g). Hợp chất 200b là tinh thể màu trắng, nhiệt độ sơi: 130-131 oC, Rf=0,49 (ete dầu hỏa/EtOAc 4/1), hiệu xuất 85%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,22 (3H, s); 2,29 (3H, s); 2,44 (3H, s); 2,88 (1H, d×d, J = 14,5; 11,8 Hz); 3,05 (1H, dd, J = 14,5, 2,9 Hz,); 3,21 (1H, ddd, J = 11,8; 2,9; 1,5 Hz); 4,82 (1H, qd, J = 8,4; 1,5 Hz); 5,38 (1H, d, J = 10,2 Hz); 6,85 (1H, d, J = 7,1 Hz); 6,92-6,98 (1H, m), 7,00-7,07 (2H, m); 7,09-7,24 (4H, m); 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,80 (2H, d, J = 8,3 Hz). 19F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,37 (3F, d, J = 6,6 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 20,3; 20,5; 21,6; 35,4; 46,2; 54,9 (q, J = 31,9 Hz); 124,3 (q, J = 282,7 Hz); 126,5; 126,7; 127,1; 127,2; 128,6; 129,8; 130,3; 130,6; 130,8; 132,5; 133,8; 137,4; 139,4; 141,1; 144,1. -1 IR (KBr, cm ): νNH = 3254; νmax = 1450; 1334; 1269; 1185; 1159; 1140; 1115; 1093; 743; 662. MS (70 eV): m/z (%): 524 ([M-H]-, 100). - HRMS (ES-TOF) tính tốn C25H25F3NO2S3: 524,1000 [M-H] ; Tìm thấy: 524,1009. 42
  46. 2.2.4 Nghiên cứu mở vịng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin bằng các tác nhân dinucleophin 2.2.4.1 Mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin cĩ O- nucleophin a) Tổng hợp 2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin 201a. Thêm kali cacbonat (17 mg, 0,22 mmol) và benzen-1,2-diol (14 mg, 0,12 mmol) vào dung dịch của 1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 (50mg, 0,11 mmol) trong dung mơi THF (2 ml) và đun hồi lưu trong 4h. Sau đĩ, loại dung mơi THF ở áp suất thấp rồi thêm 5 ml nước. Sản phẩm phản ứng được chiết bằng etyl axetat 3 lần (3x10ml). Dịch chiết được rửa qua nước muối rồi làm khơ bằng MgSO4, sau đĩ, loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp. Sản phẩm thơ được làm sạch trên sắc kí cột với hệ dung mơi hexan/EtOAc: 92/8) thu được sản phẩm sạch 201a (0,0336g) với hiệu suất 79% Hợp chất 201a là tinh thể mầu trắng. Điểm chảy: 142-143°C, Rf=0,19 (hexan/EtOAc:92/8). 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,44 (3H, s, CH3); 4,06 (1H, dd, J = 11,6; 9,4 Hz, CH); 4,17 (1H, dq, J = 8,0; 8,0 Hz, CHCF3); 4,29 (1H, dd, J = 11,6; 2,2 Hz, CHH); 4,51 (1H, d, J = 9,2 Hz, CHH); 5,46 (1H, d, J = 9,7 Hz, NH); 6,86-6,88 (2H, m); 6,89-6,90 (2H, m); 7,31 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,75 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 21,6 (CH3), 54,6 (q, J(C,F) = 30,7 Hz, CHCF3), 65,2 (CH2), 69,1 (CH), 117,4 (CH), 117,4 (CH), 121,9 (CH), 122,5 (CH), 123,6 (q, J(C,F) = 283,2 Hz, CF3), 127,0 (2xCH), 129,8 (2xCH), 137,4 (C), 142,1(C), 142,7 (C), 144,2 (C). 43
  47. -1 IR (KBr, cm ): νNH = 3256, νmax = 1497, 1329, 1272, 1156, 759, 663. MS (70 eV): m/z (%):386 ([M-H]-, 100). b) Tổng hợp 5,7-di-tert-butyl-2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3- dihydro-1,4-benzodioxin 201b. Áp dụng quy trình tổng hợp hợp chất 201a, hợp chất 201b (0,03g) được tổng hợp từ nguyên liệu đầu là ditosyl 197 và tác nhân dinucleophin là 3,5-di-tert-butylbenzen-1,2-diol. Hợp chất 201b là tinh thể màu trắng, Rf = 0,65 (hexane/EtOAc: 90/10), điểm chảy 215-216oC, hiệu suất 55 % 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7,75 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,31 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’); 6,90 (1H, s, H-8); 6,75 (1H, s, H-6); 5,43 (1H, d, J=9,5 Hz, NH); 4,53 (1H, d, J=9,5 Hz, H-2); 4,32 (1H, t, J=9,5 Hz, H-3a), 4,15 (1H, t, J=8,0 Hz, H-1); 3,99 (1H, t, J=11 Hz, H-3b); 2,43 (3H, s, CH3); 1,35 (9H, s, 3xCH3-ter-); 1,27 (3, s, 3xCH3-ter-). 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz) δ (ppm) 144,15 (C5); 143,89 (C10); 141,87 (C4’); 139,09 (C6); 138,35 (C1’); 137,51 (C8); 129,73 (C3’, C5’, CF3); 127,02 (C2’, C6’); 116,73 (C7); 112,39 (C9); 68,81 (C3); 64,44 (C2); 54,7 (q, J=31 Hz, C1); 35,1 (C tert); 34,45 (C tert); 31,47 (3xCH3-tert); 29,74 (3xCH3-tert); 21,57 (CH3). HRMS (ESI) tính tốn từ C25H33F3NO4S: 500,2082; tìm thấy mảnh [M+H]+ 500.19110 IR (KBr, cm-1): 3273; 2960; 2924; 1643; 1591; 1454; 1151. 44
  48. c) Tổng hợp 2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin 201c. o Hợp chất 201c là tinh thể màu trắng, nhiệt độ sơi: 169-170 C Rf = 0,37 (hexan/EtOAc: 7/3), hiệu suất 71 % (0,03g). 1 H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7,78 (2H, d, J=8,0 Hz, H-4’, H-6’); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-7’); 6,87-6,77 (2H, m, H-6, H-7); 6.70-6.63 (1H, m, H-8’); 6,42 (1H, dd, J = 1,0 , 8,0 Hz, H-9); 5,05 (1H, dd, J = 7,5, 13,5 Hz, H-2); 4,86-4,80 (1H, m, H-1); 4,45 (1H, dd, J = 7,5, 9,5 Hz, H-3a); 4,13 (1H, dd, J = 5,5; 9,5 Hz, H-3b); 2,46 (3H, s, CH3). 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 144,89 (C10); 143,98 (C5); 143,89 (C2’); 142,77 (C5’); 129.96 (C3’, C7’); 126,94 (C4’, C6’); 123,18 (C7, C8); 122,3 (CF3); 116,35 (C6, C9); 69,77 (C2); 65,5 (C3), 56,2 (C1), 21,64 (CH3). MS (ESI): m/z (%) 387 ([M+H]+, 23); 386 (100). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 3394; 1617; 1502; 1357; 1157. 2.2.4.2 Mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân dinucleophin cĩ S- nucleophin a) Tổng hợp 2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4- benzodithiin 202a Thêm benzen-1,2-dithiol (26 mg, 0,24 mmol) và kali cacbonat (61 mg, 0,44 mmol) vào dung dịch của cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 (100 mg, 0,22 mmol) trong axeton (5 ml) và đun 45
  49. hồi lưu trong 4h. Hỗn hợp sau phản ứng được hịa tan trong 10 ml nước và chiết bằng dung mơi EtOAc (3x5ml). Dịch chiết được làm khơ bằng MgSO4 và loại dung mơi. Tinh chế sản phẩm qua cột silical gel hệ dung mơi hexan/EtOAc: 92/8 thu sản phẩm sạch 2-(1-tosylamino-2,2,2- trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodithiin 202a (0,074g). Hợp chất 202a là tinh thể mầu trắng. Điểm chảy: 131-132°C, Rf = 0,27 (hexan/EtOAc: 85/15). Hiệu suất: 80%, 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,41 (3H, s); 2,63 (1H, dd, J = 13,7, 10,6 Hz ); 3,20 (1H, dd, J = 13,7, 4,9 Hz); 4,23-4,30 (2H, m); 5,65 (1H, d, J = 9,6 Hz); 7,13-7,16 (2H, m); 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,28-7,34 (2H, m); 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,57; 32,80; 47,02; 57,33 (q, J = 30,7 Hz); 123,76 (q, J = 283,8 Hz); 126,18; 126,88; 127,0; 129,21; 129,65; 130,24; 132,01; 132,80; 145,51; 146,07. -1 IR (cm ): νNH = 3270, νmax = 1451; 1329; 1162; 1129; 750; 667; 555. MS (ESI): m/z (%): 418 ([M-H]-, (100). HRMS (ES-TOF) tính tốn từ C17H17F3NO5S3: 420,0374, tìm thấy mảnh [M-H]+: 420,03734 b) Tổng hợp 2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4- benzothiazin 202b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự hợp chất 202a nhưng thực hiện phản ứng ở 60 oC trong mơi trường khí trơ, thời gian phản ứng là 48h để tổng hợp hợp chất 202b (0,067g) với nguyên liệu đầu là ditosyl aziridin 197 và tác nhân dinucleophin là 2-aminophenol. 46
  50. Hợp chất 202b là tinh thể màu trắng, nhiệt độ sơi: 161-162 oC, Rf=0,15 (ete dầu hỏa/EtOAc 4/1), hiệu suất 76% 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,40 (3H, s, CH3); 2,80 (1H, dd, J = 12,7, 1,7 Hz, H-3a); 3,06 (1H, dd, J = 12,7; 7,7 Hz, H-3b), 4,07- 4,18 (2H, m, CHCF3, CHCH2S); 5,73 (1H, s (broad)); 6,48 (1H, d, J = 8,3 Hz); 6,68-6,72 (1H, m); 6,89-6,98 (2H, m); 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,6; 28,1; 49,8; 58,1 (q, J = 29,2 Hz); 116,3; 117,0; 119,8; 124,4 (q, J = 283,5 Hz); 126,2; 127,0; 127,8; 129,7; 137,2; 140,1; 144,0. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,06 (3F, d, J = 7,9 Hz). -1 IR (KBr, cm ): νNH = 3265, νmax = 1483, 1337, 1310, 1267, 1186, 1162, 1149, 1129, 1089, 813, 749, 685, 660. MS (70 eV): m/z (%): 403 ([M+H]+, 100). + HRMS (ES-TOF) tính tốn C17H17F3N2O2S2: 403,0762 [M+H] ; tìm thấy: 403,0762. c) Tổng hợp 2-(1-tosylamino-2,2,2-trifloetyl)-2,3-dihydro-1,4- benzoxathiin 202c Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự hợp chất 202a, chúng tơi tổng hợp hợp chất 202c (0,043g) với nguyên liệu đầu là ditosyl aziridin 197 và tác nhân dinucleophin là 2-mecaptophenol, thời gian phản ứng là 5h. Hợp chất 202c là tinh thể màu trắng, Rf = 0,19 (hexan/EtOAc: 92/8), điểm chảy 154-155oC, hiệu suất 49%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,40 (3H, s); 2,80 (1H, dd, J = 12,7, 1,7 Hz, (HCH)S); 3,06 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz); 4,07-4,18 (2H, 47
  51. m, CHCF3, CHCH2S); 5,73 (1H, s (broad)); 6,48 (1H, d, J = 8,3 Hz); 6,68- 6,72 (1H, m); 6,89-6,98 (2H, m); 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 144,24; 142,66 (C1); 142,14 ( C4’); 137,38 (C9); 129,78 (C3’, C5’); 126,97 (C2’, C6’); 122,46 (C7, C8); 121.90 (CF3); 117,44 (C10, C5); 69,08 (C6); 65,29 (C2); 54,84 (C1), 21,58 (CH3). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -72,06 (3F, d, JHF = 7,9 Hz). MS (70 eV): m/z (%) 386 ([M-H]-, 25); 385 (100); 330 (5). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 3255; 1595; 1496; 1272; 1156. d) Tổng hợp hợp chất 202d Áp dụng quy trình như tổng hợp hợp chất 202b, nhiệt độ 150 oC và thời gian phản ứng 16h, với tác nhân là 2-amimo-4-clobenzenthiol, chúng tơi thu được hợp chất 202d (0,065g). Hợp chất 202d là tinh thể màu trắng, nhiệt độ sơi: 169-170 oC, Rf=0,2 (ete dầu hỏa/EtOAc) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,46 (3H, s); 3,77 (1H, s (broad)); 4,06 (1H, dd, J = 9,8, 5,5 Hz); 4,42 (1H, dd, J = 9,8, 7,6 Hz); 4,82 (1H, dq, J = 7,4, 7,4 Hz); 5,05 (1H, ddd, J = 7,6, 7,4, 5,5 Hz); 6,39 (1H, dd, J = 8,2, 1,1 Hz); 6,63 (1H, ddd, J = 8,2, 7,4, 1,7 Hz); 6,72 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz); 6,81-6,87 (1H, m); 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz); 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,8; 57,4; 64,2 (q, J = 32,7 Hz); 65,4; 112,0; 115,9; 118,3; 123,1 (q, J = 280,8 Hz); 123,2; 128,0; 130,1; 133,8; 136,7; 143,6; 145,0. 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) -70,70 (3F, d, J = 6,6 Hz). 48
  52. -1 IR (KBr, cm ): νNH = 3482, 3397, νmax = 1616; 1504; 1346; 1288; 1216; 1181; 1151; 1139; 1096; 685. MS (70 eV): m/z (%):385 ([M-H]-, 100). + HRMS (ES-TOF) tính tốn C17H18F3N2O3S: 387,0990 [M+H] ; tìm thấy: 387,0989. 2.3. Nghiên cứu tổng hợp và mở vịng các dẫn xuất azetidin 2.3.1. Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất azetidin 2.3.1.1 Tổng hợp các dẫn xuất etyl 3-ankylamino-4,4,4-triflobut-2- enoat a) Tổng hợp các dẫn xuất etyl 3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobut-2- enoat 204a. Khuấy hỗn hợp phản ứng của 3-metoxibenzylamin (55,0 mmol) và CH3COOH (55,0 mmol) trong CHCl3 (80 ml) ở nhiệt độ phịng trong 5 phút. Sau đĩ, thêm etyl 4,4,4-trifloaxetoaxetat (50 mmol) trong CHCl3 (100 ml) vào dung dịch phản ứng và đun hồi lưu trong 5h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được cơ quay để loại dung mơi. Sản phẩm thơ được tinh chế bằng cột silical gel với dung mơi hexan, thu được sản phẩm sạch ethyl 3-benzylamino-4,4,4-triflobut-2-enoat 204a (14,2g). Hợp chất 204a: Dạng dầu vàng, Rf 0,74 (hexan/EtOAc 85/15); hiệu suất 94% 1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,26 (t, J=7 Hz, 3H, CH2CH3); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,14 (q, 2H, CH2CH3); 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2H, H-1’); 5,17 (s, 1H, H-2); 6,83 (d, J = 6,5 Hz, 2H, H-3’ và H-6’); 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H, H-7’); 7,27 (dd, J =1,5, 7,5 Hz, 1H, H-5’); 8,44 (s, 1H, NH). 13 C NMR (75 MHz,CDCl3): δ (ppm) 14,3 (CH3); 48,0 (d, J= 2,7 Hz, CH2); 55,2 (CH3); 59,7 (CH2); 85,4 (q, J = 5,8 Hz, CH); 112,9 (CH); 113,2 49
  53. (CH); 119,4 (CH); 120,3 (q, J = 277,0 Hz, C); 129,9 (CH); 139,3 (C); 148,1 (q, J = 31,0 Hz, C); 160,0 (C); 169,8 (C). −1 IR (film, cm ): νNH = 3416; νCO = 1671; νC=C = 1633; νmax = 1298; 1206; 1137; 1042; 613; 542. MS (70 eV): m/z (%)304 ([M+H]+, 20), 282 (100). b) Tổng hợp các dẫn xuất etyl-3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobut-2- enoat 204b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 204a, từ hợp chất 203 và 4-metoxibenzylamin thu được hợp chất 204b (13,33g). Hợp chất 204b là chất lỏng, Rf = 0,73 (hexan/EtOAc: 85/15). Hiệu suất: 88%. 1 H-NMR (500MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,25 (t, J=7 Hz, 3H, H-6); 3,80 (s, 3H, OCH3); 4,13 (q, 2H, H-5), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H, H-1’), 5,14 (s, 1H, H-2), 6,88 (dd, J= 2,0, 7,5 Hz, 2H, H-3’ và H-7’), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H, H-4’ và H-6’), 8,33 (s, 1H, NH). c) Tổng hợp các dẫn xuất etyl 3-benzylamino-4,4,4-triflobut-2-enoat 204c Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp 204a, từ hợp chất 203 và benzylamin thu được hợp chất 204c (12,14g). Hợp chất 204c là chất lỏng, Rf = 0,70 (n-hexan/ EtOAc: 85/15). Hiệu suất: 89%. Tồn bộ dữ liệu phổ đã được cơng bố ở tài liệu tham khảo số [74] 50
  54. d) Tổng hợp các dẫn xuất etyl 3-(4-metylbenzyl)amino-4,4,4-triflobut-2- enoat 204d Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 204a, từ hợp chất 203 và 4-metylbenzylamin thu được hợp chất 204d (13,20g). Hợp chất 204d là chất lỏng, hiệu suất 92% 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz); 2,32 (3H, s); 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz); 4,41 (2H, d, J = 6,1 Hz); 5,15 (1H, s); 7,13−7,22 (4H, m); 8,40 (1H, s (broad)); 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 14,3 (CH3); 21,0 (CH3); 48,0 ( d, J = 2,3 Hz, CH2); 59,7 (CH2), 85,2 (q, J = 5,8 Hz, CH); 120,6 (q, J = 277,3∼ Hz, C); 127,4 (CH); 129,6 (CH); 134,9 (C); 137,6 (C); 148,2 (q, J = 31,2 Hz, C); 169,9 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −67,09 (s, CF3). −1 IR (film, cm ): νNH = 3228; νCO = 1670; νC=C = 1629; νmax = 1150; 1286; 1214; 1200; 1130; 1035; 797; 759; 698; 662. MS (70 eV): m/z (%) 288 ([M+H]+, 10), 224 (100); + HRMS (ES-TOF) tính tốn C14H17F3NO2 288,1211 [M+H] , tìm thấy 288,1193. 2.3.1.2 Tổng hợp dẫn xuất 3-ankylamino-4,4,4-triflobutan-1-ol a) Tổng hợp 3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobutan-1-ol 205a 51
  55. Thêm từng lượng nhỏ NaBH4 (54 mmol) vào hỗn hợp dung dịch etyl 3-(3-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobut-2-enoat 204a (54 mmol) và EtOH (25 ml) trong THF (130 mL) ở 0°C và đun hồi lưu trong 16h. Sau đĩ, cho NH4Cl bão hịa (65 ml) vào hỗn hợp để dừng phản ứng. Chiết sản phẩm bằng dung mơi CH2Cl2 (3 x 40 ml). Dịch chiết được rửa bằng nước muối (3x40ml), sau đĩ được làm khơ bằng MgSO4 và cơ quay để loại dung mơi. Sản phẩm thơ được tinh chế bằng sắc kí cột hệ dung mơi hexan/EtOAc: từ 90/10 tới 60/40 thu được sản phẩm sạch 3-benzylamino-4,4,4 triflobutan-1- ol 205a, với hiệu suất 50% (7,10g). Hợp chất 205a là chất lỏng, Rf=0,20 (hexan/EtOAc: 80/20). 1 H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ (ppm) 1,82-1,90 (m, 1H, H-2a); 1,98- 2,04 (m, 1H, H-2b); 2,74 (bs, 2H, OH, NH); 3,42-3,48 (m, 1H, H-3); 3,87- 3,91 (m, 1H, H-1a); 3,91-3,93 (m, 1H, H-1b); 3,95 (s, 3H, OCH3); 3,98 (m, 1H, H-1’a); 4,20 (d, J=13Hz, 1H, H-1’b); 6,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H, H-5’); 7,03 (d, J=2 Hz, 1H, H-7’); 7.05 (d, J = 7,5, 1H, H-3’); 7,40 (t, J=7,5Hz, 1H, H-4’). 13 C-NMR (CDCl3, 125MHz): δ (ppm) 30,46 (C2); 51,62(C1’); 55,22 (OCH3); 57,82 (C-3, J = 27 Hz); 60,78 (C1); 113,19 (C7’); 113,90 (C5’); 120,68 (C3’); 129,72 (C4’); 125,44 (CF3, J=284 Hz), 140,26 (C2’); 159,92 (C6’). -1 IR (KBr, cm ): νmax = 3057; 2930; 2859; 1629; 1588; 1157. b) Tổng hợp 3-(4-metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobutan-1-ol 205b Áp dụng quy trình tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 205a để tổng hợp hợp chất 205b từ nguyên liệu đầu là 204b (8,52g). Hợp chất 21b là chất lỏng, Rf=0,18 (hexan/EtOAc: 80/20), hiệu suất 60% 52
  56. 1 H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ (ppm) 1,72-1,77 (m, 1H, H-2a); 1,84- 1,89 (m, 1H, H-2b); 2,31 (bs, 2H, NH; OH); 3,29-3,33 (m, 1H, H-3); 3,71- 3,76 (m, 1H, H-1a); 3,80-3,84 (overlap, 5H, OCH3, H-1’a, H-1b); 4,03 (d, J = 12,5Hz, 1H, H-1b’); 6,87 (dd, J1=3,0 Hz, J2=7,0Hz, 2H, H-3’, H-7’); 7,25 (d, J=7,0 Hz, 2H, H-4’, H-6’). 13 C-NMR (CDCl3, 125MHz): δ (ppm) 30,26 (C2); 51,01 (C1’); 55,29 (OCH3); 57,77 (C3, J = 27 Hz); 60,93 (C1); 114,11 (C4’; C6’); 125,9 (CF3, J = 284 Hz), 129,82 (C3’; C7’); 130,42 (C2’); 159,18 (C5’). −1 IR (film, cm ): νNH, OH = 3351; νmax = 1607, 1514, 1250, 1129, 1033, 834, 466. MS (ESI): m/z (%) 264 ([M+H]+, 100). c) Tổng hợp 3-benzylamino-4,4,4-triflobutan-1-ol 205c Áp dụng quy trình tương tự như quy trình tổng hợp 205a để tổng hợp hợp chất 205c từ nguyên liệu đầu là 204c. Hợp chất 205c dạng dầu mầu vàng nhạt , Rf = 0,29 (ete dầu hỏa/EtOAc 7/3); hiệu suất đạt 79% (9,93g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,62−1,75 và 1,81−1,90 (2H, 2 × m), 2,76 (2H, s (broad)), 3,22−3,34 (1H, m), 3,71−3,79 (2H, m), 3,84 và 4,06 (2H, 2 × d, J = 12,7 Hz), 7,27−7,34 (5H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 30,5 (CH2), 51,7 (CH2), 58,1 (q, J = 27,7 Hz, CH), 60,8 (CH2), 126,5 (q, J = 280,0 Hz, C), 127,6 (CH), 128,5 (CH), 128,7 (CH),139,0 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,58 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ) νNH, OH = 3337; νmax = 1496, 1454, 1265, 1123, 1060, 1028, 740, 698. MS (70 eV): m/z (%) 234 ([M+H]+, 100). 53
  57. d) Tổng hợp 3-(4-metylbenzyl)amino-4,4,4-triflobutan-1-ol 205d Hợp chất 205d được tổng hợp tương tự như 205a nhưng đi từ nguyên liệu đầu là hợp chất 204d. Hợp chất 205d là chất lỏng màu vàng, Rf=0,22 (ete dầu hỏa/EtOAc 8/2), hiệu suất 77% (10,27g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,59−1,72 và 1,78−1,87 (2H, 2 × m); 2,32 (3H, s); 3,19−3,29 (1H, m); 3,65−3,78 (2H, m); 3,78 và 3,99 (2H, 2 × d, J = 12,7 Hz); 7,13 và 7,19 (4H, d, J = 7,7, 8,3 Hz). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 21,1 (CH3); 30,7 (CH2); 51,6 (CH2); 57,7 (q, J = 27,7 Hz, CH); 60,4 (CH2); 127,0 (q, J = 285,4 Hz, C); 128,5 (CH); 129,4 (CH); 136,3 (C); 137,3 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,63 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ): νNH, OH = 3338; νmax = 1515, 1266, 1123, 1060, 1022, 806, 698; MS (70 eV): m/z (%) 248 ([M+ H]+, 72), 226 (100); + HRMS (ES-TOF) tính tốn C12H16F3NO 248,1262 [M + H] , tìm thấy 248,1261. 2.3.1.3 Tổng hợp các dẫn xuất N-ankyl-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin a) Tổng hợp N-(3-metoxibenzyl)-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin 206a Nhỏ giọt dung dịch SOCl2 (34,1 mmol) vào dung dịch 3-(3- metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobut-1-ol 205a (31,0 mmol) trong CH2Cl2 (100 ml) ở 0oC sau đĩ đun hồi lưu trong 5h. Kết thúc phản ứng, sản phẩm được trung hịa bằng NaHCO3 10% (50 ml), rồi chiết bằng dung mơi 54
  58. CH2Cl2 (3 x 40 ml). Dịch chiết được rửa bằng nước muối (3x30ml), làm khơ bằng MgSO4, cơ quay để đuổi dung mơi. Sản phẩm thơ được tinh chế bằng cột silicagel thu sản phẩm N-(3-metoxibenzyl)-4-clo-1,1,1,- triflobutan-2-amin 206a. Hợp chất 206a là chất lỏng màu vàng nâu , Rf = 0,56 (hexan/EtOAc: 80/20), hiệu suất 50% (4,35g). 1 H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ (ppm) 1,97-2,04 (m, 1H, H-2a); 2,22- 2,29 (m, 1H, H-2b); 3,48-3,54 (m, 1H, H-3); 3,81-3,85 (m, 1H, H-1a); 3,89-3,94 (m,1H, H-1b); 3,96 (s, 3H, OCH3); 3,98 (d, J=13.5Hz, 1H, H- 1’a); 4,19 (d, J=13Hz, 1H, H-1b’); 6,96 (d, J=11.5Hz, 1H, H-5’); 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1H, H-7’); 7,08 (d, J=7.5 Hz,1H, H-3’); 7,39 (t, J=8Hz, 1H, H- 4’). 13 C-NMR (CDCl3, 125MHz): δ (ppm) 32,15 (C2); 40,92 (C1); 51,67(C1’); 55,19 (OCH3); 55,83 (C3, J=27 Hz); 112,85 (C7’); 113,77 (C5’); 120,51 (C3’); 125,86 (CF3, J=284 Hz); 128,14 (C4’); 141,12 (C2’); 159,82 (C6’). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,84 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ): νNH = 3355; νmax = 1597, 1487, 1265, 1124, 1047, 875. MS (ESI): m/z (%) 282/4 ([M+H]+, 100). b) Tổng hợp N-(4-metoxibenzyl)-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin 206b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự tổng hợp hợp chất 206a, hợp chất 206b được tổng hợp từ nguyên liệu đầu là hợp chất 205b. Hợp chất 206b là chất lỏng màu vàng nâu, Rf = 0,50 (hexan/EtOAc: 80/20), hiệu suất 50% (4,35g). 55
  59. 1 H-NMR (CDCl3, 500MHz): δ (ppm) 1,83-1,88 (m, 1H, H-2a); 2,07- 2,14 (m, 1H, H-2b); 3,33-3,37 (m, 1H, H-3); 3,66-3,70 (m, 1H, H-1a); 3,72-3,76 (m, 1H, H-1b); 3,78 (d, J=5Hz, 1H, H-1’a); 3,81 (s, 3H, OCH3); 4,00 (d, J=15Hz, 1H, H-1’b); 6,88 (dd, J1=2Hz, J2=8.5Hz, 2H, H-3’, H-7’); 7,27(d, J=8.5Hz, 2H, H-4’, H-6’). 13 C-NMR (CDCl3, 125MHz): δ (ppm) 32,17 (C2); 40,96 (C1); 51,17 (C1’); 55,60 (OCH3); 55,82(C3); 56,04 (C1, J=27Hz); 113,88 (C4’, C6’); 125,91 (CF3 J=284 Hz), 129,49 (C3’, C7’); 131,57 (C2’); 158,96 (C5’). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,79 (s (broad)). −1 IR (film, cm ): νNH = 3356; νmax = 1610; 1519; 1253; 1122; 1039; 828. MS (ESI): m/z (%) 282/4 ([M+H]+,13), 278 (100). c) Tổng hợp N-benzyl-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin 206c Hợp chất 206c được tổng hợp tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 206a với nguyên liệu đầu là 205c. Hợp chất 206c dạng dầu mầu vàng cam: Rf = 0,16 (ete dầu hỏa/EtOAc 98/2); hiệu suất 70% (5,4 g), 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,43 (1H, s (broad)); 1,79−1,91 và 2,05−2,16 (2H, 2 × m); 3,30−3,42 (1H, m); 3,65−3,81 (2H, m); 3,85 và 4,07 (2H, 2 × d, J = 12,9 Hz); 7,34−7,39 (5H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 32,2 (CH2); 41,0 (CH2); 51,8 (CH2); 55,9 (q, J = 27,7 Hz, CH); 127,1 (q, J = 285,8 Hz, C); 127,4 (CH); 128,3 (CH); 128,5 (CH); 139,6 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,83 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ) νNH = 3354; νmax = 1454, 1261, 1145, 1117, 870, 741, 698, 663. 56
  60. MS (70 eV): m/z (%) 252/4 ([M+H]+, 100). d) Tổng hợp N-(4-metylbenzyl)-4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin 206d Hợp chất 4-clo-N-(4-metylbenzyl)-1,1,1-triflobutan-2-amin 206d được tổng hợp tương tự như hợp chất 206a, từ nguyên liệu đầu là hợp chất 205d. Hợp chất 206d là chất lỏng, hiệu suất 88% (7,22g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,29 (1H, s (broad)); 1,75−1,87 và 2,02−2,13 (2H, 2 × m); 2,33 (3H, s); 3,27−3,36 (1H, m); 3,61−3,73 (2H, m); 3,78 và 4,00 (2H, 2 × d, J =12,7 Hz); 7,11−7,14 và 7,18−7,30 (4H, 2 × m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21,2 (CH3); 32,3 (CH2); 41,1 (CH2); 51,6 (CH2); 56,0 (q, J = 27,7 Hz, CH); 127,3 (q, J = 285,4 Hz, C); 128,4 (CH); 129,3 (CH); 136,8 (C); 137,1 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −74,82 (d, J = 6,6 Hz) −1 IR (film, cm ) νNH = 3347; νmax = 1515; 1261; 1152; 1117; 871; 806; 663. MS (70 eV): m/z (%) 266/8 ([M+H]+,15), 226 (100); + HRMS (ES-TOF) tính tốn C12H15ClF3N 266,0923 [M + H] , tìm thấy 266,0918. 2.3.1.4 Tổng hợp dẫn xuất 1-ankyl-2-(triflometyl)azetidin a) Tổng hợp 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207a Nhỏ giọt LiHMDS (18,7 mmol) vào dung dịch N-(3-metoxibenzyl)- 4-clo-1,1,1-triflobutan-2-amin 206a (17,0 mmol) trong dung mơi khan THF 57
  61. (50 ml) ở 0°C, sau đĩ đun hồi lưu trong 2h. Tiếp đĩ lại làm lạnh phản ứng xuống 0°C, nhỏ giọt tiếp LiHMDS (18,7 mmol) và đun hồi lưu trong 2h. Sau đĩ, cho thêm 25 ml dung dịch NH4Cl bão hịa để dừng phản ứng. Chiết sản phẩm bằng dung mơi EtOAc (3 × 15ml). Dịch chiết được cơ quay để loại dung mơi. Tinh chế sản phẩm thơ bằng cột silicagel thu sản phẩm 1-(3- metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207a. Hợp chất 207a, dạng dầu mầu vàng cam, hiệu suất 72% (3,0 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,06−2,20 và 2,25−2,37 (2H, 2 × m, CH2); 2,94 (1H, q, J = 8,1 Hz, H-2); 3,29−3,34 (1H, m, H-4a); 3,49 và 3,88 (2H, 2 × d, ∼J = 13,2 Hz, H-3a, H-3b); 3,59−3,71 (1H, m, H- 4b); 3,81 (3H, s, OCH3); 6,79−6,87 và 7,20−7,32 (4H, 2 × m, H-3’, H-5’, H-6’, H-7’). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17,4 (d, J = 2,3 Hz, CH2); 50,2 (CH2); 55,2 (CH3); 61,7 (CH2); 63,2 (q, J = 32,3 Hz, CH); 112,8 (CH); 114,3 (CH); 121,1 (CH); 125,2 (q, J = 278,1 Hz, C); 129,4 (CH); 138,5 (C); 158,9 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −77,64 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ): νmax = 1601; 1586; 1489; 1283; 1265; 1146; 1136; 1125; 1091; 1044; 777; 707; 691. MS (70 eV): m/z (%) 246 ([M+H]+, 100). b) Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207b Áp dụng quy trình tổng hợp tương tự quy trình tổng hợp hợp chất 207a, hợp chất 207b được tổng hợp từ nguyên liệu 206b. Hợp chất 207b dạng dầu mầu vàng cam, hiệu suất 85% (3,5 g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,03−2,13 và 2,23−2,36 (2H, 2 × m); 2,92 (1H, q, J = 8,1 Hz); 3,23−3,29 (1H, m); 3,45 và 3,84 (2H, 2 ∼ 58
  62. × d, J = 13,2 Hz); 3,56−3,68 (1H, m); 3,80 (3H, s); 6,83−6,88 và 7,17−7,22 (4H, 2 × m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3):δ (ppm) 17,4 (d, J = 3,5 Hz, CH2); 49,8 (CH2); 55,2 (CH3); 61,0 (CH2); 63,0 (q, J = 32,3 Hz, CH); 113,8 (CH); 125,2 (q, J = 278,1 Hz, CF3); 128,9 (C); 130,1 (CH); 158,9 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −77,56 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ) νmax = 1613; 1512; 1283; 1247; 1158; 1135; 1125; 1090; 1035; 984; 824; 814; 694. MS (70 eV): m/z (%) 246 ([M+H]+, 100). c) Tổng hợp 1-benzyl-2-(triflometyl)azetidin 207c Quy trình tổng hợp hợp chất 207c tương tự như quy trình tổng hợp hợp chất 207a với nguyên liệu đầu là hợp chất 206c. Hợp chất 207c dạng dầu khơng mầu: Rf = 0,25(ete dầu hỏa/EtOAc 95/5); hiệu suất 80% (2,9 g). 1 H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,05−2,17 và 2,25−2,37 (2H, 2 × m); 2,93 (1H, q, J = 8,1 Hz); 3,27−3,33 (1H, m); 3,52 và 3,91 (2H, 2 × d, J = 12,7Hz); 3,59−3,71 (1H, m); 7,23−7,35 (5H, m). 13 C NMR (75 MHz,CDCl3): δ (ppm) 17,4 (d, J = 3,5 Hz, CH2); 50,3 (CH2); 61,9 (CH2); 63,4(q, J = 33,5 Hz, CH); 125,5 (q, J = 278,1 Hz, C); 127,5 (CH); 128,5(CH); 128,9 (CH); 137,2 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −77,66 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ): νmax = 1397; 1283; 1159; 1125; 1092; 984; 701. MS (70 eV): m/z (%) 216 ([M+H]+, 100). + HRMS (ES-TOF): tính tốn từ C11H12F3N 216,1000 [M + H] , tìm thấy trên phổ 216,1000. c) Tổng hợp 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207d 59
  63. Hợp chất 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidine 207d được tổng hợp tương tự như hợp chất 207a, từ nguyên liệu đầu là hợp chất 206d. Hợp chất 207d là chất lỏng màu vàng, Rf = 0,26 (ete dầu hỏa/EtOAc 95/5); hiệu suất 77% (2,99g) 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2,03−2,13 và 2,23−2,35 (2H, 2 × m); 2,33 (3H, s); 2,92 (1H, q, J = 8,1 Hz); 3,24−3,30 (1H, m); 3,47 và 3,87 (2H, 2 × d, J = 12,7 Hz); 3,57∼ −3,69 (1H, m); 7,11−7,18 (4H, m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 17,4 ( d, J = 2,3 Hz, CH2); 21,1 (CH3); 49,9 (CH2); 61,3 (CH2); 63,1 (q, J = 32,3∼ Hz, CH); 125,2 (q, J = 278,1 Hz, C); 128,8 (CH); 129,1 (CH); 133,8 (C); 136,9 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −77,57 (d, J = 6,6 Hz). −1 IR (film, cm ): νmax = 1515; 1397; 1283; 1159; 1136; 1125; 1091; 984; 810; 693. MS (70 eV): m/z (%) 230 ([M+H]+, 100); + HRMS (ES-TOF): tính tốn C12H15F3N : 230,1157 [M + H] , tìm thấy 230,1160. 2.3.2 Nghiên cứu mở vịng dẫn xuất CF3-azetidin Từ các hợp chất 2-CF3-azetidin dưới tác dụng của các halogen, oxygen, nitơ, lưu huỳnh nucleophin sẽ xảy ra phản ứng mở vịng chọn lọc tại vị trí C-4 để nhận được nhiều dẫn xuất α- CF3-amin khác nhau là những synthon quan trọng trong tổng hợp các dị vịng chứa nitơ. Tổng hợp N-(4-metylbenzyl)-N-benzyl-4-iodo-1,1,1-triflobutan-2- amin 209. 60
  64. Hỗn hợp 1-(4-metylbenzyl)-2-(triflometyl)azetidin 207d (1,31mmol và benzyl iodua (1,31 mmol) được khuấy ở 100 oC trong điều kiện khí trơ với thời gian 1 ngày thu được sản phẩm N-benzyl-N-(4-metylbenzyl)-4-iod- 1,1,1-triflobutan-2-amin 209. Hợp chất 209 được làm sạch trên cột sắc kí silical gel (hexan). Hợp chất 209 là chất lỏng, Rf =0,35 (hexan), hiệu suất 75% (0,44g). 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,99−2,12 và 2,17−2,31 (2H, 2 × m); 2,34 (3H, s); 2,96−3,05 (1H, m); 3,20−3,33 (2H, m); 3,61−3,69 (2H, m); 3,89 và 3,93 (2H, 2 × d, J = 12,4 Hz); 7,10−7,22 và 7,23− 7,37 (9H, 2 × m). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,3 (CH2); 21,2 (CH3); 31,2 (CH2); 53,9 (CH2); 54,1 (CH2); 59,0 (q, J = 25,4 Hz, CH); 127,4 (q, J = 291,9 Hz, C); 127,4 (CH); 128,6 (CH); 129,0 (CH); 129,1 (CH); 129,3 (CH); 135,4 (C); 137,1 (C); 138,6 (C). 19 F NMR (282 MHz, CDCl3): δ (ppm) −69,96 (3F, d, J = 9,2 Hz). −1 IR (film, cm ): νmax = 1514; 1495; 1454; 1249; 1142; 1111; 1091; 801; 735; 698. MS (70 eV): m/z (%) 448 ([M+H]+, 80), 320 (100). + HRMS (ES-TOF) tính tốn C19H22F3IN 448,0749 [M+H] , tìm thấy 448,0740. 2.4 Tổng hợp β-lactam 2.4.1. Tổng hợp các dẫn xuất 2-phenoxi clorua axetic a) Tổng hợp 2-phenoxi clorua axetic 215a * Tổng hợp metyl 2-phenoxi axetat 213a 61
  65. OMe O O 213a Đun hồi lưu hỗn hợp của phenol (212a) (5,1 mmol, 2,25mg), DMF o (3 ml) và Na2CO3 (5,1 mmol, 5,6mg) ở 140 C, trong 10 phút. Sau đĩ thêm este metyl 2-brom axetat (4,6 mmol, 2,6ml) vào phản ứng và tiếp tục đun hồi lưu ở 140oC trong khoảng 4h. Sau phản ứng, cho thêm dung dịch HCl 10% đến mơi trường axit, sau đĩ thêm dung dịch NaHCO3 đến mơi trường trung tính. Chiết sản phẩm ba lần bằng CH2Cl2 (3x5ml). Dịch chiết CH2Cl2 được làm khơ bằng Na2SO4 và loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thơ 213a * Tổng hợp axit 2-phenoxi axetic 214a OH O O 214a Thêm vào sản phẩm thơ 213a 8 ml NaOH 1N và 8 ml MeOH/H2O (1:1) rồi tiếp tục đun hồi lưu ở 140oC trong 24h. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết bằng CH2Cl2 (3x5ml), dịch chiết CH2Cl2 được làm khơ bằng Na2SO4 và loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thơ. Sản phẩm thơ này được làm sạch bằng sắc ký cột với hệ dung mơi rửa giải là n- hexan/EtOAc (9:1) thu được axit 214a hiệu suất 70% (0,54g). Axit 214a là các chất rắn màu trắng cĩ điểm chảy là 98-100oC. *Tổng hợp 2-phenoxi clorua axetic 215a Cl O O 215a Khuấy dung dịch của hỗn hợp gồm axit 214a(0,36 mmol, 50mg), (COCl)2(1,8 mmol, 0,16 ml) và 0,1 ml DMF trong 5ml CH2Cl2 ở nhiệt độ 62
  66. thường trong 24h. Kết thúc phản ứng, loại bỏ dung mơi CH2Cl2 ở áp suất thấp, thu được sản phẩm 2-phenoxi clorua axetat 215a sử dụng ngay cho phản ứng tiếp theo. b) Tổng hợp 2-(3-clophenoxi) clorua axetic 215b Dẫn xuất 2-(3-clophenoxy) clorua axetat 215b được tổng hợp qua các bước tương tự như 215a. Tổng hợp 2-(m-clophenoxi)axetat 213b với nguyên liệu đầu là m-clophenol 212b (qui trình tương tự như qui trình tổng hợp 213a), sau đĩ tổng hợp 2-(m-clophenoxi)axetic 214b (tương tự quy trình tổng hợp 214a), hiệu suất 50% (0,47g), điểm nĩng chảy tương ứng là 108-110oC. Cuối cùng tổng hợp 2-(3-clophenoxy) clorua axetic 215b (tương tự như quy trình tổng hợp 215a) Cl O O Cl 215b 2.4.2. Tổng hợp dẫn xuất imin a) Tổng hợp N-(4-brombenzyliden)-1-phenylmetanamin 218a Đun hồi lưu dung dịch của benzylamin(18,7 mmol, 2ml) 216a, p- brom benzanđehit (18,7 mmol, 3,46 g) 217a và Na2SO4 (37,4 mmol, 5,3 g) o với dung mơi CH2Cl2 (3ml) trong 4h ở 50-60 C. Sau phản ứng, chiết sản phẩm hai lần với CH2Cl2 (2x5ml); làm khan dịch chiết CH2Cl2 bằng Na2SO4 và loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp thu được imin 218a. Hợp chất imin 218a được sử dụng ngay cho phản ứng tiếp theo. b) Tổng hợp N-(4-metoxibenzyliden)-1-phenylmetanamin 218b 63
  67. Imin 218b được tổng hợp tương tự như 218a. Nguyên liệu đầu là benzyl amin 216a và p-metoxi benzanđehit 217b. c) Tổng hợp N-(4-metoxibenzyliden)-1-(3-metoxiphenyl)metanamin 218c OCH3 N OCH3 218c Imin 218c được tổng hợp tương tự như 218a. Nguyên liệu đầu là 3- metoxibenzyl amin 216b và p-metoxy benzanđehit 217b. d) Tổng hợp N-(4-metoxibenzyliden)-1-(4-metoxiphenyl)metanamin 218d Imin 218d được tổng hợp tương tự như 218a. Nguyên liệu đầu là 4- metoxibenzyl amin 316c và p-metoxi benzanđehit 217b. 2.4.3. Tổng hợp các dẫn xuất β- lactam a)Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-phenoxi-β-lactam 220a 64
  68. Hịa tan hợp chất 215a (0,75 mmol, 127,5mg) vào 5 ml toluen sau đĩ cất loại toluen ở áp suất thấp để loại bỏ (COCl)2 cịn dư, tiếp theo hỗn hợp được làm lạnh và thêm Et3N (1,125 mmol), thu được dẫn xuất xeten 219a. Đun hồi lưu xeten 219a với imin 218a (0,75 mmol) trong dung mơi o CH2Cl2(5 ml) ở 55 C trong 24h. Hỗn hợp sau phản ứng được chiết hai lần bằng CH2Cl2 (2x5ml); làm khơ dịch chiết CH2Cl2 bằng Na2SO4 và loại bỏ dung mơi ở áp suất thấp. Tinh chế sản phẩm thơ bằng cột silica gel với hệ dung mơi hexan và EtOAc (9:1) thu được dẫn xuất 220a với hiệu suất 73% (0,22g). Hợp chất 220a là chất rắn màu trắng cĩ nhiệt độ nĩng chảy: 105- 106oC 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’); 7,31-7,34 (3H, m, H-4’’, H-2’’’, H-6’’’); 7,11-7,15 (6H, m, H-2’’, H-3’’, H-5’’, H-6’’, H-3’’’, H-5’’’); 6,89 (1H, t, J = 7,0 Hz, H-4’’’); 6,72 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 5,40 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); 4,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5a); 4,70 (1H, d, J = 4,5Hz, H-4); 3,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5b). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165,42 (C=O); 156,82 (C- 1’’’); 134,53 (C-1’); 131,51(C-3’); 130,30 (C-5’); 129,30 (C-3’’’); 128,94 (C-6’’’); 128,68 (C-2’’); 128,11 (C-6’’); 122,84 (C-4’); 122,21 (C-4’’’); 115,53 (C-2’’’, C-6’’’); 82,10 (C-3); 60,91 (C-4); 44,4 (C-5). b)Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-bromphenyl)-3-(3-clophenoxy)- β-lactam 220b 65
  69. Dẫn xuất 220b được tổng hợp tương tự như 220a, với nguyên liệu đầu là 215b và 218a. Sản phẩm 220b thu được với hiệu suất 67% (0,22g). Hợp chất 220b: là chất lỏng 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-3’, H-5’); 7,31-7,33 (3H, m, H-3’’, H-5’’, H-4’’’); 7,12-7,15 (4H, m, H-2’, H- 6’, H-2’’, H-6’’); 7,05 (1H, t, J = 8,5 Hz, H-5’’’); 6,88 (1H, dd, J = 1,5; 8,0 Hz, H-4’’’); 6,71 (1H, t, J = 1,5 Hz, H-2’’’); 6, 65 (1H, dd, J = 1,0; 7,5 Hz, H-6’’’); 5,36 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); 4,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5a); 4,71 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-4); 3,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5b). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 164,79 (C=O); 157,32 (C- 1’’’); 134,66 (C-1’); 134,34 (C-1’’); 131,58 (C-3’’’); 131,61 (2C, C-3’, C- 5’); 130,19 (2C, C-3’’, C-5’’); 130,13 (C-5’’’); 128,97 (2C, C-2’, C-6’); 128,67 (2C, C-2’’; C-6’’); 128,17 (C-4’’); 123,03 (C-4’); 122,45 (C-4’’’); 115,97 (C-2’’’); 113,86 (C-6’’’); 81,92 (C-3); 60,61 (C-4); 44,44 (C-5). c)Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)-β-lactam 220c Dẫn xuất 220c cũng được tổng hợp tương tự như 220a, với nguyên liệu đầu là 215b và 218b. Sản phẩm 220c thu được với hiệu suất 69% (0,20g). Hợp chất 220c: là chất rắn màu trắng cĩ nhiệt độ nĩng chảy: 110- 111oC 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,31 (3H, m, H-3’’, H-5’’, H- 4’’); 7,14-7,19 (4H, m, H-2’, H-6’, H-2’’, H-6’’); 7,03 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-5’’’); 6,80-6,85 (3H, m, H-4’’’, H-3’, H-5’); 6,71 (1H, t, J = 2,0 Hz, H- 66
  70. 2’’’); 6,64 (1H, dd, J = 2,0; 8,0 Hz, H-6’’’); 5,34 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); ); 4,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5a); 4,72 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-4); 3,84 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5b); 3,78 (3H, s, OCH3). d)Tổng hợp cis-1-benzyl-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β-lactam 220d Dẫn xuất 220d cũng được tổng hợp tương tự như 220a, với nguyên liệu đầu là 215a và 218b. Sản phẩm 220d thu được với hiệu suất 71% (0,19g). Hợp chất 220d: là chất rắn màu trắng cĩ nhiệt độ nĩng chảy: 81- 81,5oC 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,29-7,32 (3H, m, H-2’’’, H- 6’’’, H-4’’); 7,20 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’); 7,17 (2H, dd, J = 2,0; 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,11 (2H, t, J = 8,0 Hz, H-3’’’, H-5’’’); 6,86 (1H, t, J = 7,5 Hz, H-4’’’); 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2’’, H-6’’); 6, 72 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’’, H-5’’); 5,37 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); 4,87 (1H, d, J = 14,5 Hz, H- 5a); 4,71 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-4); 3,84 (1H, d, J = 15,0 Hz, H-5b); 3,77 (3H, s, OCH3). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165,64 (C=O); 159,91 (C- 4’’); 157,02 (C-1’’’); 134,86 (C-1’); 129,98 (2C, C-3’’’, C-5’’’); 129,18 (2C, C-2’’, C-6’’); 128,85 (2C, C-3’, C-5’); 128,67 (2C, C-2’, C-6’); 124,51(C-4’); 121,93 (C-4’’’); 115,58 (2C, C-2’’’, C-6’’’); 113,79 (2C, C- 3’’, C-5’’); 82,17 (C-3); 61,05 (C-4); 55,22 (OCH3); 44,04 (C-5). e)Tổng hợp cis-1-(3-metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-(3-clophenoxi)- β-lactam 220e 67
  71. Dẫn xuất 220e được tổng hợp tương tự như 220a, với nguyên liệu đầu là 215b và 218c. Sản phẩm 220e thu được với hiệu suất 68% (0,216g). Hợp chất 220e: là chất lỏng 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,23-7,27 (3H, m, H-4’’’, H- 3’’’, H-5’’’); 7,15 (2H, t, J = 7,5 Hz, H-6’, H-2’); 6,89 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-3’, H-5’); 6,87 (2H, d, J = 2,5 Hz, H-2’’, H-5’’); 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2’’’, H-6’’’); 6,77 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’); 6,73 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-4’’, H-6’’); 5,40 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); 4,87 (1H, d, J = 15,5 Hz, H-5a); 4,77 (1H, d, J = 4,0 Hz, H-4); 3,85 (1H, d, J = 15 Hz, H-5b); 3,79 (6H, s, OCH3). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165,57 (C=O); 159,91 (C- 3’’); 159,85 (C-4’); 156,94 (C-1’’’); 136,26 (C-1’’’); 129,91 (C-1’); 129,83 (C-5’’); 129, 12 (2C, C-3’’’, C-5’’’); 124,45 (C-6’); 121,86 (C-2’); 121,05 (C-4’’’); 120,81 (C-6’’); 115,50 (C-6’’’); 114,42 (C-2’’’); 114,04 (C-5’); 113,91 (C-3’); 113,71(C-4’’; 113,47 (C-2’’); 82,08 (C-3); 61,03 (C-4); 55,18 (1C, OCH3); 55,13 (1C, OCH3); f)Tổng hợp cis-1-(3-metoxibenzyl)-4-(4-metoxiphenyl)-3-phenoxi-β- lactam 220f 68
  72. Dẫn xuất 220f cũng được tổng hợp tương tự như 220a, với nguyên liệu đầu là 215a và 218c. Sản phẩm 220f thu được với hiệu suất 65% (0,19g). Hợp chất 220f: là chất lỏng 1 H NMR (500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,20-7,26 (1H, m, H-5’’ ); 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz, H-2’, H-6’ ); 7,02 (1H, t, J = 8,0 Hz, H-5’’’) 6,82 (4H, t, J = 8,5 Hz, H-3’, H-5’, H-4’’, H-6’’); 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz, H- 4’’’); 6,70 (1H, dd, J = 1,5 Hz, H- 2’’’ ); 6,68 (1H, s, H-2’’); 6,64 (1H, dd, J = 2,0; 8,5 Hz, H-6’’’); 5,34 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-3); 4,82 (1H, d, J = 14,5 Hz, H-5a); 4,74 (1H, d, J = 4,0 Hz, H-4); 3,81 (1H, d, J = 14,5 Hz , H-5b); 3,76 (6H, s, OCH3). 13 C NMR (125 MHz, CDCl3): δ (ppm) 164,94 (C=O); 159,93 (C- 3’’); 159,89 (C-4’); 157,41 (C-1’’’); 136,05 (C-1’’); 134,39 (C-3’’’); 129,91 (C-5’’’); 129,83 (C-1’); 129,80 (C-2’, C-6’); 124,02 (C-5’’); 122,05 (C-4’’’); 120,76 (C-6’’); 115,98 (C-2’’’); 114,03 (C-4’’); 113,76 (C-3’, C- 5’); 113,73 (C-6’’); 113,46 (C-2’’); 81,87 (C-3); 60,74 (C-4); 55,12 (C- OCH3); 43,98 (C-5). 2.4.4 Phân tích các đồng phân lập thể β-lactam bằng HPLC + Hĩa chất, thiết bị dùng cho máy HPLC Dung mơi: Kênh A: H2O (PA); Kênh B: Metanol (PA) Pha tĩnh: Cột thép khơng gỉ (25 cm x 4,6 mm) được nhồi octadecylsilayl silica gel (C18) Thiết bị:LC-MSD Agilent 1100 Series (USA) + Đặt điều kiện cho hệ thống Detector DAD: đặt ở bước sĩng 260nm. Detector MS: - Source: ESI - Dry Gas: 5,0 l/min - Cap Exit: - Capilary: 3000V; 17nA - Dry Temp: 325 ºC 200.0V 69
  73. - End Plate Offset: 500V; - Skimmer: 40.0V -Polarity: 435nA Positive Flow: 0,25 ml/min Stop time: 30 min Thể tích tiêm: 20 – 50 µl (tùy vào lượng mẫu) Gradient pha động Min Gradient 1 Gradient 2 Gradient 3 %B %B %B 0 5 15 20 5 20 30 30 6 20 30 60 10 50 50 80 15 70 100 100 16 100 100 100 17 100 100 100 30 100 100 100 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp và mở vịng các dẫn xuất aziridin Lĩnh vực nghiên cứu các hợp chất hữu cơ chứa flo cịn khá mới mẻ, trái ngược với lĩnh vực nghiên cứu các hợp chất hữu cơ chứa clo hay brom, vốn đã được nghiên cứu từ rất lâu [55]. Do nguyên tử flo cĩ độ âm điện cao và bán kính Van der Waals nhỏ nên khi cĩ mặt trong các hợp chất hữu cơ, 70
  74. nĩ tạo ra sự chuyển dịch đáng kể đối với sự phân bố điện tử của phân tử. Vì vậy, việc gắn flo hoặc nhĩm thế CF3 sẽ làm gia tăng hoạt tính sinh hĩa của hợp chất, ví dụ biến đổi tính kiềm, tính ưa mỡ, độ ổn định chuyển hĩa và sinh khả dụng [56]. Việc gắn nhĩm thế triflometyl lên một dị vịng no thường khĩ khăn [57], đặc biệt các dị vịng aza cĩ thế triflometyl, như triflometyl piperidin, pyrrolidin, azepan và các dẫn xuất hai vịng cĩ nhiều triển vọng ứng dụng trong ngành hĩa dược. Các hợp chất chứa nitơ vịng bé cĩ chứa nhĩm triflometyl, ví dụ như 2-(triflometyl)aziridin cĩ hoạt tính sinh học lý thú và là những synthon quan trọng cho tổng hợp các hợp chất dị vịng mới chứa nitơ; do các triflometylaziridin cĩ sức căng vịng lớn nên dễ dàng tham gia các phản ứng mở vịng bởi các tác nhân nucleophin. Vì vậy, nghiên cứu tổng hợp và khả năng mở vịng chọn lọc các hợp chất triflometylaziridin là hướng nghiên cứu mới, rất cĩ ý nghĩa khoa học và thực tiễn. 3.1.1 Tổng hợp 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin Tổng hợp các dẫn xuất 2-(triflometyl)aziridin bắt đầu từ việc tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl) amin 187a nhờ quá trình ngưng tụ 1,1,1-trifloaxeton (186) với 4-clobenzylamin tương ứng theo tỷ lệ 1:3 trong dietyl ete và xúc tác titan(IV) clorua. Sau đĩ, imin 187a được α- clo hĩa sử dụng N-closucxinimit (NCS) trong xiclohexan, phản ứng được đun hồi lưu trong thời gian 3 giờ. Thơng thường, cacbon tetraclorua được sử dụng làm dung mơi hiệu quả cho quá trình clo hĩa nhưng lại là tác nhân gây ung thư nên chúng tơi thay bằng xiclohexan. Trong bước tiếp theo, N- (1-clometyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 188a được khử bằng natri bohydrua (tỷ lệ 1:4) trong metanol và phản ứng được đun hồi lưu tạo thành β-cloamin 189a với hiệu suất 54% (sơ đồ 3.1). 71
  75. 1 1) 3 ng l ỵng R NH2 CH2(4-ClC6H4) 0,5 ng l ỵng TiCl , CH2(4-ClC6H4) 4 HN 1,1 ng l ỵng LiHMDS, N O Et O, , 3h 2 Cl F3C F3C F3C 2) 1 ng l ỵng NCS, cyclohexan, , 3h 189a (54%) o THF, N2, t phßng, 4h 190a (78%) 186 3) 4 ng l ỵng NaBH4, MeOH, , 6h 4-ClC6H4CH2NH2 NaBH4 CH (4-ClC H ) CH (4-ClC H ) N 2 6 4 N 2 6 4 Cl F3C F3C NCS 187a 188a Sơ đồ 3.1: Sơ đồ tổng hợp 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 1 Phổ H NMR của hợp chất 189a cĩ các tín hiệu δH ở 1,91 ppm của nhĩm NH, 3,31-3,40 (1H, m) là tín hiệu của nhĩm CH liên kết với CF3, 3,63 (1H, dd, J = 11,8; 6,6 Hz) và 3,79 (1H, dd, J = 11,8; 3,3 Hz) là của nhĩm CH2Cl, 3,90 và 3,97 (2H, 2 × (dd), J = 13,5; 5,5 Hz) là tín hiệu của nhĩm CH2 liên kết với phenyl và tín hiệu của 4H nhân thơm thế 1,4 ở 7,31- 19 7,33 (4H, m). Trên phổ F NMR cĩ tín hiệu của nhĩm CF3 ở δ -72,88 ppm (3F, d, J = 6,6 Hz). Khi nghiên cứu phản ứng khử hĩa và đĩng vịng α-cloimin 188a để tạo thành 2-(triflometyl)aziridin 190a đã sử dụng các tác nhân khử khác nhau (như NaBH4 trong MeOH, LiAlH4 trong THF hoặc LiBH4 trong THF) nhưng phản ứng khơng xảy ra theo dự kiến. Nguyên nhân cĩ thể do tính nucleophin của nguyên tử nitơ trong imin 188a giảm do hiệu ứng hút eletron mạnh của các nhĩm triflometyl thế ở vị trí α. Do đĩ, các loại bazơ mạnh như lithi bis(trimetylsilyl)amidua (LiHMDS), được nghiên cứu để đĩng vịng các β-cloamin 189a tạo thành 1-(4-clobenzyl)-2- (triflometyl)aziridin 190a. Chúng tơi đã nghiên cứu thành cơng việc sử dụng LiHMDS để vịng hĩa các β-cloamin 189a thành aziridin 190a với hiệu suất cao. Điều kiện tối ưu của phản ứng vịng hĩa nội phân tử là khi cho β-cloamin phản ứng với LiHMDS trong THF, thời gian 4 giờ ở nhiệt độ phịng nhận được hợp chất aziridin 190a với hiệu suất cao (sơ đồ 3.1). 72
  76. Phổ 1H NMR của hợp chất 190a xuất hiện tín hiệu của H nhĩm CHCF3 vịng aziridin ở δH 1,65 ppm; ở δH 2,09-2,17 (2H, m) là tín hiệu của nhĩm CH2 vịng aziridin, ở δH 3,46 ppm và 3,53 ppm (2H, 2 × d, J = 13,8 Hz) là tín hiệu của nhĩm CH2 liên kết với nhân thơm, và tín hiệu ở 7,25- 7,32 ppm (4H, m) là tín hiệu của 4H nhân thơm benzen thế 1,4. Phổ 19F- NMR cĩ tín hiệu của nhĩm CF3 ở δ -70,93 ppm (3F, d, J = 5,3 Hz). Như vậy, với các dữ liệu phổ thu được cĩ thể kết luận hợp chất 190a là 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin. 3.1.2 Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin Hợp chất 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190b được tổng hợp tương tự như hợp chất 1-(4-clobenzyl)-2-(triflometyl)aziridin 190a, bắt đầu từ phản ứng ngưng tụ của 1,1,1-trifloaxeton 186 với 4- metoxibenzylamin theo tỷ lệ 1:3 trong dietyl ete và xúc tác titan(IV) clorua theo sơ đồ 3.2 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp 1-(4-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin Tương tự như hợp chất 189a, phổ 1H NMR của hợp chất 3-clo-1,1,1- triflo-N-(4-metoxibenzyl)propan-2-amin 189b cĩ các tín hiệu δH tại 1,88 ppm của nhĩm NH, tại 3,31-3,40 (1H, m) là tín hiệu của nhĩm CH liên kết với CF3, 3,63 (1H, dd, J = 11,8; 6,6 Hz) và 3,77 (1H, dd, J = 11,8; 3,3 Hz) là của nhĩm CH2Cl, 3,81 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhĩm OCH3 liên kết với nhân benzen, 3,86 và 3,94 (2H, 2 × d, J = 13,2 Hz) là tín hiệu của nhĩm CH2 liên kết với phenyl và tín hiệu của 4H nhân thơm thế 1,4 ở 6,86-6,91 73
  77. 19 ppm (4H, m). Trên phổ F NMR cĩ tín hiệu của nhĩm CF3 ở δ -72,84 ppm (3F, d, J = 6,6 Hz). Tương tự như hợp chất 190a, 1-(4-metoxibenzyl)-2- (triflometyl)aziridin 190b cĩ các tín hiệu của nhĩm CHCF3 vịng aziridin ở δH 1,63 ppm, ở δH 2,09-2,15 (2H, m) là tín hiệu của nhĩm CH2 vịng aziridin, ở δH 3,44 ppm và 3,50 ppm (2H, 2 × d, J = 13,8 Hz) là tín hiệu của nhĩm CH2 liên kết với nhân thơm, 3,78 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhĩm OCH3 liên kết với nhân benzen và tín hiệu ở 7,25-7,32 pppm (4H, m) là tín hiệu của 4H nhân thơm benzen thế 1,4. Phổ 19F-NMR cĩ tín hiệu của 3F nhĩm CF3 ở δ -71,52 ppm (3F, d, J = 4,0 Hz). Các dữ liệu phổ cho phép khẳng định hợp chất 190b là 1-(4- metoxibenzyl)-2-(triflometyl)aziridin. Như vậy, các aziridin 190a, b lần đầu tiên đã được nghiên cứu tổng hợp một cách thuận lợi với hiệu suất cao (78-80%) từ nguyên liệu dễ kiếm, rẻ là 1,1,1-trifloaxeton qua hai bước phản ứng. Đây là kết quả lý thú cho phép tổng hợp nhiều hợp chất aziridin cĩ các nhĩm thế khác nhau làm nguyên liệu trong tổng hợp hữu cơ. 3.1.3 Tổng hợp cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl)aziridin Như đã trình bày ở trên, các aziridin chứa nhĩm thế CF3 cĩ nhiều hoạt tính quý nên các hợp chất này được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu. Chúng tơi đã tổng hợp triflometylditosylaziridin 197 qua sáu bước, được trình bày trong sơ đồ 3.3 74
  78. Sơ đồ 3.3: Tổng hợp ditosyl 197 Trifloaxetandehit hemiaxetal 191 phản ứng ngưng tụ với benzyl amin 192a trong dung mơi toluen và được đun hồi lưu 48h tạo thành imin 193 với hiệu suất 60%. Cơ chế của phản ứng ngưng tụ được thể hiện như trong sơ đồ 3.4. Sơ đồ 3.4: Cơ chế hình thành enamin 193 Tiếp theo, phản ứng tổng hợp chất aziridin nhờ phản ứng giữa imin 193 với etyl diazoaxetat trong dung mơi dietyl ete, sử dụng xúc tác axit o Lewis BF3.Et2O ở -78 C trong 4 giờ [75], nhận được sản phẩm aziridin 194, hiệu suất phản ứng 94%. Cấu trúc của sản phẩm được nghiên cứu bằng các phương pháp phổ. Phổ 1H NMR của hợp chất 194 cĩ các tín hiệu cộng hưởng tại H 1,27 ppm (t, 3H, CH3) và H 4,23 ppm (dq, 2H, CH2) đặc 75
  79. trưng cho nhĩm metyl và metylen trong nhĩm thế COOC2H5. Các tín hiệu đặc trưng cho nhĩm thế benzyl tại δH 3,78 ppm (2H, s, CH2-C6H5) và 7,28- 1 7,41 ppm (5H, m, C6H5). Ngồi ra trong phổ H NMR của hợp chất 194 xuất hiện các tín hiệu cộng hưởng proton đặc trưng của hợp chất aziridin tại H 2,43 ppm (1H, dq, CHCF3) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz; 5,5 Hz và tín hiệu tại H 2,56 ppm (1H, d, CHCOOC2H5) với hằng số tương tác J = 6,6 Hz. Từ đĩ cĩ thể khẳng định cấu trúc của sản phẩm là cis-aziridin 194 phù hợp với kết quả của tài liệu [75]. Trong phổ 19F NMR xuất hiện tín hiệu -67,3 ppm (d, J=5,7 Hz) đặc trưng cho CF3. Cơ chế phản ứng tạo thành N-benzyl-2- (triflometyl)aziridin 194 từ N-benzylimin 193 với etyl diazoaxetat được nêu trong sơ đồ 3.5: Sơ đồ 3.5: Cơ chế hình thành hợp chất aziridin 194 Phản ứng khử hĩa nhĩm este thành nhĩm hydroxylmetyl trong hợp chất aziridin 194 với tác nhân khử được sử dụng là LiAlH4 trong dung mơi THF [76]. Phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ phịng trong 2 giờ, nhận được sản phẩm cis-1-benzyl-3-hydroxylmetyl-(2-triflometyl)aziridin 195. Trong phổ 1H NMR của hợp chất 195 ngồi các tín hiệu proton của nhĩm benzyl, CHCF3, CHCHCF3 cịn xuất hiện tín hiệu proton của nhĩm hydroxymetyl tại H 3,73 ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH2OH). Tương tự 19 trong phổ F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 là -64,5ppm (d, J=5,4 Hz). Quá trình hydro hĩa chất 195, sử dụng khí H2 với xúc tác Pd(OH)2 20%/C, dung mơi CH2Cl2 trong 24h ở nhiệt độ phịng để loại bỏ nhĩm benzyl tạo thành sản phẩm cis-3-hydroxymetyl-2-(triflometyl)aziridin 196. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phổ 1H NMR. Trong phổ 1H NMR của chất 196 xuất hiện tín hiệu proton của nhĩm metylen tại H 3,74 76
  80. ppm (2H, dt, J=6,6; 16 Hz, CH2OH) và hai tín hiệu proton H-2 và H-3 đặc trưng của dẫn xuất aziridin tại H 2,62 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, 19 CHCH2OH ) và 2,78 ppm (1H, dq, J=6,6; 5,4 Hz, CHCF3). Trong phổ F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 là -65,3 ppm (d, J=5,7 Hz). Tiếp theo, aziridin 196 phản ứng với 2 đương lượng TsCl trong mơi trường kiềm Et3N và xúc tác DMAP. Phản ứng được duy trì ở nhiệt độ phịng trong thời gian 2h, sau đĩ đun hồi lưu 3h nhận được sản phẩm triflometylditosylaziridin 197 với hiệu suất 47%. 1 Trên phổ H NMR của chất 197 xuất hiện tín hiệu H 2,45 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhĩm CH3 của tosyl liên kết với nitơ, H 2,47 ppm (3H, s) là tín hiệu của nhĩm CH3 của tosyl liên kết với oxi. Ngồi ra, cịn thấy các tín hiệu của hai nhân thơm thế 1,4 của hai vịng tosyl ở 7,34 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 ppm (2H, d, J = 8,3 Hz) và tín hiệu của hai hidro trong vịng aziridin ở 19 4,07-4,19 ppm. Trong phổ F NMR xuất hiện tín hiệu CF3 là -65,81 ppm (d, J=6,6 Hz,). Các dữ liệu phổ cho phép khẳng định sản phẩm 197 là cis- triflometylditosylaziridin. 3.1.4 Mở vịng ditosyl-2-(triflometyl)aziridin bằng tác nhân mononucleophin Aziridin là hợp chất vịng ba chứa nitơ, cĩ sức căng vịng lớn nên dễ dàng tham gia phản ứng mở vịng bằng các tác nhân nucleophin tạo thành các hợp chất dị vịng mới. Hơn nữa, do gắn thêm nhĩm CF3 cĩ khả năng hút điện tử mạnh sẽ làm thay đổi tính chất hĩa học của aziridin như làm tăng tính electronphin của cacbon trong vịng aziridin. Với mục tiêu nghiên cứu tính chất hĩa học của aziridin chứa nhĩm CF3 và tìm kiếm các hợp chất cĩ hoạt tính sinh học lý thú, chúng tơi nghiên cứu phản ứng mở vịng của cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3-(triflometyl) aziridin 197 với các tác nhân mở vịng là O-nucleophin và S-nucleophin. 77
  81. 3.1.4.1 Mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng tác nhân oxi-nucleophin Chúng tơi đã nghiên cứu phản ứng mở vịng hợp chất ditosyl 197 bằng các tác nhân oxi-nucleophin là: phenol, 3-metylphenol, 4-allyl-2- metoxiphenol, naphth-1-ol. a) Mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng phenol Phản ứng mở vịng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl-3- (triflometyl)aziridin 197 với 1,2 đương lượng phenol trong sự cĩ mặt của 5 đương lượng K2CO3. Phản ứng được đun hồi lưu trong dung mơi DMF tạo thành cis-2-CF3-azetidin 198a với hiệu suất 73% (sơ đồ 3.6). Sơ đồ 3.6: Mở vịng ditosyl aziridin bằng phenol Phổ 1H-NMR của chất 198a cĩ các tín hiệu đặc trưng của hidro nhân benzen thế 1,4 tại H (ppm) 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-2’, H-6’); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, H-3’, H-5’) và các tín hiệu của nhân thơm của nhĩm phenoxi ở H (ppm) 7,26-7,29 (2H, m, H-3’’, H-5’’), 7,01 (1H, t, J = 7,5 Hz, H- 4’’’); 6,75 (2H, d, J = 7,5 Hz, H-2’’, H-6’’). Ngồi ra, trên phổ cịn xuất hiện các tín hiệu của các hidro trong vịng azetidin ở H (ppm) 5,06-5,11 (1H, m, H-3), 4,82 ( 1H, dq, J = 7,3; 7,3 Hz); 4,45 (1H, dd, J = 9,6; 8,1 Hz, H-4a); 4,08 (1H, dd, J = 9,6; 6,0 Hz, H-4b). Tín hiệu singlet H 2,46 ppm đặc trưng cho 3H nhĩm CH3 của vịng tosyl. Trên phổ 13C NMR thể hiện các tín hiệu nhân thơm của tosyl ở 144,8 (C-1’); 134,2 (C-4’); 129,9 (C-2’, C-6’); 128 ppm (C-3’, C-5’); tín hiệu nhân thơm của nhĩm phenoxi ở c (ppm) 156,4 (C-1”); 129,8 (C-5”); 123,3 (C-4”); 115,0 (C-2”); 111,6 (C-6”); tín hiệu của cacbon vịng azetidin tại 65,4 (C-3); 64,6 (C-2, q, 33 Hz), tín hiệu tại 123,0 (q, J = 285,8 Hz) là của 78
  82. cacbon nhĩm CF3, 57,2 của cacbon C-4; tín hiệu của nhĩm CH3 tosyl ở 19 21,7 ppm. Trong phổ F-NMR xuất hiện tín hiệu CF3 tại -71,24 ppm (3F, d, J = 7,9 Hz). Hằng số tương tác J tại H-3 trên phổ 1H-NMR và hằng số tương tác J giữa H và F trên phổ 19F-NMR nhỏ, kết hợp các phương pháp phổ khác như IR, MS và HRMS cho phép khẳng định 198a là cis-2-CF3- azetidin. Cĩ thể giải thích sự hình thành sản phẩm 198a như sau: do vịng aziridin cĩ nhĩm thế CF3 cĩ khả năng hút điện tử mạnh làm tăng tính electronphin của cacbon trong vịng aziridin. Vì thế tác nhân nucleophin phenol cĩ thể tấn cơng vào cacbon của nhĩm CH2 liên kết với nhĩm tosyl theo hướng a hoặc tấn cơng vào vị trí C-2 của vịng aziridin theo hướng b hoặc tấn cơng vào C-3 của vịng aziridin theo hướng c để hình thành các sản phẩm tương ứng (sơ đồ 3.7). Khi tác nhân nucleophin tấn cơng vào vị trí C-2 (theo hướng b) tạo thành sản phẩm mở vịng trung gian TS1, khi tác nhân nucleophin tấn cơng vào C-3 (theo hướng c) tạo thành sản phẩm trung gian TS2 và khi oxi nucleophin tấn cơng theo hướng a tạo thành sản phẩm 198a'. Sơ đồ 3.7: Cơ chế mở vịng ditosyl aziridin bằng phenol Phản ứng mở vịng hợp chất ditosyl 197 rất lý thú. Như đã chứng minh ở trên, phản ứng mở vịng chỉ xảy ra khi cĩ tấn cơng của phenol theo hướng b tạo thành sản phẩm 198a. Chúng tơi khơng nhận được sản phẩm 79
  83. 198a' và 198a'’, điều đĩ chứng tỏ phản ứng khơng xảy ra theo hướng a và c. Kết quả này khẳng định vai trị quan trọng của nhĩm CF3 quyết định hướng mở vịng của aziridin 197. b)Mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng m-metylphenol Tiếp tục nghiên cứu phản ứng mở vịng cis-1-tosyl-2-tosyloximetyl- 3-(triflometyl)aziridin 197 với tác nhân m-metylphenol với sự cĩ mặt của 5 đương lượng K2CO3, trong dung mơi DMF, thời gian phản ứng 4h, tạo thành sản phẩm cis-2-CF3-azetidin 198b với hiệu suất 95% (sơ đồ 3.8). Sơ đồ 3.8: mở vịng ditosyl aziridin 197 bằng m-metylphenol Hình 3.1: Phổ 1H NMR của hợp chất 198b Trên phổ 1H NMR của hợp chất 198b (hình 3.1) xuất hiện các tín hiệu của hidro của vịng benzen thế 1,4 ở H (ppm) 7,98 (2H, d, J= 8,5 Hz, H-2’, H-6’); 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz, H-3’, H-5’) và các hidro của nhân thơm thế 1,3 của nhĩm phenoxi ở H (ppm) 7,14 (1H, t, J=8,0 Hz, H-5”); 6,82 80